Время действия алкоголя: Время действия алкоголя для водителей машин [когда выветривается]

Восстановление печени после алкоголя: влияние алкоголя на печень

Главная>Статьи>

Какие методы использовать для чистки печени после алкоголя

Злоупотребление спиртным – бич современного общества. Пристрастие к спиртосодержащим напиткам пагубно влияет на здоровье. Выходя из запоя, пьянице нужна не только поддержка близких людей, но и психологическая помощь. В это время необходимо обеспечить восстановление печени после алкоголя. Ведь этот важный орган пищеварительной системы является фильтром организма, который отвечает за очищение организма от вредных веществ, поступающих с горячительным. Чтобы печени «ввернуть силы» необходимо позаботиться о приеме специальных лекарственных и народных средств, обеспечить правильное питание, соблюдение режима. Обо всех эффективных методах читайте в нашем материале.

Отрицательное влияние алкоголя на печень

Регулярное употребление спиртосодержащих напитков может привести к серьезным последствиям для здоровья. Организм не находит ресурсов, чтобы справиться с вредными веществами, входящими в алкоголь. Особенно страдает печень. В этом органе разрушаются клетки, отвечающие за синтез белков, трансформацию углеводов, вывод эндогенных компонентов. Как итог – печень увеличивается, возникает хроническое воспаление. К тому же этаноловый спирт является причиной:

• ожирения клеток печени;
• онкологических болезней;
• цирроза;
• печеночной недостаточности.

Обратите внимание

В первую очередь алкоголь отрицательно влияет именно на печень, так как этот орган вырабатывает ферменты, которые нейтрализуют спирт. Однако он устроен так, что даже под воздействием этанола способен к самовосстановлению. Чтобы ускорить процесс «выздоровления» печени необходимо использовать лекарства, изменить свой режим, перейти на здоровое питание.

Возможно ли обновление печени после разрыва с алкогольными напитками

Как отмечалось выше, печень – уникальный орган в организме, который обладает способностью к самовосстановлению. Притом такой процесс возможен даже, если человек долгое время употреблял алкоголь. Понятно, что для замещения клеток паренхимы требуется время, например, в самых запущенных случаях этот период может составлять несколько лет. Чтобы его ускорить следует заняться очищением печени от этанола.

Только грамотный врач на основании тщательного и всестороннего исследования сможет определить уровень повреждения органа, назначить препараты, которые помогут привести его в порядок. Без обращения к квалифицированному специалисту не стоит заниматься самолечением. В этом случае можно только ухудшить свое состояние, усугубить и так непростое положение. Лечение, даже самостоятельное, не поможет алкоголикам, которые продолжают систематическое употребление спиртосодержащей продукции. Таких людей, не задумывающихся о своем здоровье, скорее всего, ждет цирроз, онкологические болезни.

Способы очищения печени после употребления спиртосодержащих напитков

Ослабление организма вследствие употребления алкоголя происходит из-за токсичного влияния этанола. Чтобы вылечиться и избавиться от негативного воздействия этого вещества требуется пристраститься к трезвому образу жизни и набраться терпения.

Очистить печень сможет не только время, в течение которого человек отказался от спиртного. Здесь важно принимать лекарственные средства, использовать методы народной медицины. В совокупности они позволят полностью избавиться от остатков этилового спирта. Не менее важным фактором, который позволит вернуть силы и здоровье, является организация правильного питания. Пища должна содержать необходимый объем витаминов Е и С, а также антиоксидантов.

Эффективные таблетки для печени после алкоголя

Чтобы запустить или ускорить процесс регенерации клеток печени необходимо прибегнуть к специальным лекарственным препаратами. Таблетки, которые стимулируют обновление гепатоцитов, должен назначать врач. К тому же пациенту следует принимать витамины, использовать средства для общей детоксикации. Все эти методы, характеризующиеся высоким положительным эффектом, направлены на укрепление организма. В зависимости от состояния органа пищеварительной системы выбирают одно из следующих лекарств для печени после алкоголя:

• гепатопротектор «Дипана». Препарат, в состав которого входят компоненты растительного происхождения, поможет избавить печень от токсинов. При соблюдении дозировки, указанной в инструкции, средство безопасно и не оказывает отрицательного влияния на другие органы. Препарат, который назначается по две таблетки каждые сутки, эффективен при обнаружении цирроза, гепатита. Курс приема колеблется от одного до двух месяцев.
• гепатопротектор «Эссенциале». Это средство, оказывающее лечебный для печени эффект, выпускается в капсулах или инъекциях. Стандартный курс приема рассчитан на две недели. Лекарство укрепляет оболочки гепатоцитов. Оно способно оказать благотворное влияние при таких страшных заболеваниях, как гепатит, цирроз.
• Таблетки «Аллохол». Препарат для чистки печени создан на основе натуральных составляющих, а также активированного угля и сгущенной желчи. Такие компоненты не способны нанести вред другим органам. Курс приема – месяц. Лекарственное средство окажет требуемый эффект при таких заболеваниях, как гепатит, начальная стадия цирроза, проблемы с протоками печени.

Медикаментозные препараты способствуют нормализации ферментной активности, восстановлению функций печени. Современные лекарственные средства растительного и синтетического происхождения обеспечат проведение эффективной очистки от токсинов, свободных радикалов, других вредных веществ.

Следование здоровому режиму

Соблюдение режима – одно из условий, которое поможет человеку после длительного употребления спиртосодержащих напитков, привести себя в порядок. Придерживаться особого распорядка дня рекомендуют не только заядлым алкоголикам, но и взрослым людям, страдающим от стресса, нервных напряжений. Соблюдать простые условия сможет каждый человек, заинтересованный в поддержании здоровья:

• занятия спортом, умеренные физические нагрузки;
• полноценный сон, соблюдение режима отдыха;
• посещение бани, сауны, водные процедуры.

Специалисты рекомендуют отказаться от посещения мест, где могут находиться множество людей одновременно. Они заявляют о том, что человек должен изменить свое мышление, отказаться от старых привычек, наполнить свою жизнь положительными эмоциями. Придерживаясь простых правил можно значительно улучшить свое психическое состояние.

Правильное питание после алкоголя

На вопрос о том, сколько восстанавливается печень после алкоголя, однозначного ответа нет. Здесь все зависит от того, какой срок своей жизни человек не мог обходиться без спиртосодержащих напитков. Начать очистку органа пищеварительной системы следует с выбора правильного питания. Специалисты советуют придерживаться следующей схемы:

• не менее двух литров чистой воды в сутки;
• устранение жареной, сильно соленой, копченой пищи;
• введение в рацион свежих овощей и фруктов;
• употребление кисломолочной продукции.

Людям, отказавшимся от алкоголя, врачи рекомендуют употреблять пищу, которая обладает желчегонным эффектом. На помощь придут такие продукты, как кабачки, морковь, лук, тыква, сливочное масло. Стоит обратить внимание и на целебные растения. Лечение травами, которые не вызывают привыкания, позволит восстановить орган пищеварительной системы. Например, можно использовать отвар зверобоя и сбора кукурузы. На протяжении месяца следует употреблять стакан в день охлажденного напитка. Он натощак окажет благотворное влияние на организм в целом, а главное поможет восстановиться печени.

Средство для печени после алкоголя – соки из овощей. В этом случае бывший алкоголик переходит на время на сыроедение. Овощные соки – источники полезных веществ, таких как кальций, цинк, магний. Особенное внимание напитку из моркови, который следует принимать в течение месяца.

Другие натуральные продукты, полезные для восстановления печени

Печень – орган, который выдерживает основную нагрузку, перерабатывая этиловый спирт. Ему необходимо обеспечить дополнительную помощь для восстановления нормального функционирования. Следует обратиться внимание на несколько продуктов, которые способны справиться с такой задачей:

• овес. В составе натурального продукта множество незаменимых для организма компонентов. Поэтому отвар из него следует пить перед приемами пищи. Готовится он очень просто. На полтора литра кипятка потребуется горсть цельных хлопьев из овсянки;
• ягоды. Смородина, черника, голубика – продукты, которые должны быть включены в рацион. Арбуз – незаменимая ягода, вымывающая из крови шлаки;
• чеснок, листья салата. Один зубчик чеснока в неделю, который содержит селен, поможет очистить печень. Зелень способствует активизации оттока желчи.

Также пользу принесет свекла, авокадо, грейпфруты, лайм, грецкие орехи, куркума. Употребление продуктов, которые влияют на более быстрое удаление токсинов из организма, поможет поправить здоровье. Комплексный подход, то есть применение лекарственных препаратов, соблюдение режима дня, употребление полезных продуктов – гарантия восстановления одного из важнейших органов пищеварительной системы.

Теперь стало понятно, чем почистить печень после алкоголя. Берегите свое здоровье! Чрезмерное употребление спиртосодержащих напитков ни к чему хорошему не приводит! Заботиться о своем самочувствии необходимо! Только так можно жить и наслаждаться приятными моментами, которые дарит каждый день.

Влияние алкоголя, табака, наркотиков

Алкоголь, табак, наркотики содержат химические вещества, которые способны приводить к возникновению пороков развития у эмбриона и плода человека.

АЛКОГОЛЬ.У женщин, которые хронически употребляют спиртные напитки, рождаются дети:

1. недоношенные — в 34,5% случаев;
2. физически ослабленные — в 19 % случаев;
3. с пороками развития — в 3 % случаев.

Безвредного количества алкоголя, допустимого во время беременности, не существует. Это значит, что дозовая зависимость между количеством выпитого спиртного и риском возникновения пороков развития не определена, и эффект алкоголя зависит лишь от индивидуальных особенностей организма матери и плода.

У беременных женщин, ежедневно выпивающих примерно 6 стаканов вина, что соответствует 12 мл абсолютного этилового спирта, рождаются дети с алкогольным синдромом. Развитие алкогольного синдрома у новорожденных связывают с токсическим воздействием на плод одного из продуктов распада этилового спирта — ацетальдегида, повышенное количество которого приводит к снижению содержания фолиевой кислоты, необходимой для нормального развития плода.

У новорожденных детей пьющих женщин отмечаются: общая задержка физического и психического развития, нарушения формирования головного мозга
(микроцефалия — уменьшение размеров головного мозга или гидроцефалия — водянка головного мозга), неврологические нарушения (дрожание конечностей, судороги, сниженный мышечный тонус), недостаточный сосательный рефлекс, врожденные пороки сердца и почек.

Характерна внешность таких детей: короткие и узкие глазные щели, узкий скошенный лоб, утолщенная с узкой красной каймой, верхняя губа; маленькая нижняя челюсть.

В первые годы жизни у таких детей наблюдается отставание в психомоторном, особенно речевом развитии, которое часто сочетается с повышенной возбудимостью и
двигательной расторможенностью. Интеллектуальные нарушения проявляются отставанием в умственном развитии, сочетающимся с эмоционально-личностной
незрелостью. Отмечается    снижение критичности, эйфория, импульсивность, слабая регуляция произвольной деятельности.

ТАБАК.Причинно-следственная связь курения табака беременной с врожденными пороками развития у плода не установлена. Однако хорошо известно, что масса
новорожденных у курящих женщин ниже, чем у некурящих, что объясняется прямым воздействием никотина на сосуды матки, а также возникающим у курящих беременных
дефицитом кислорода в крови — гипоксией. Часто происходят разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты и, как следствие, преждевременные роды. Накапливающиеся в тканях плода смолы, попавшие в легкие матери из сигаретного дыма, значительно повышают риск возникновения у новорожденных злокачественных опухолей.

НАРКОТИКИ.Среди наркотиков действием, приводящим к развитию пороков у эмбриона и плода, обладает кокаин.

У детей наркоманов отмечены различные нарушения формирования сосудов, например, сосудистые кисты головною мозга.

У беременных женщин, употребляющих наркотики, часто происходит преждевременная отслойка плаценты, приводящая к рождению недоношенных детей.

Наблюдается также врожденная наркотическая зависимость, которая проявляется сразу после рождения и характеризуется нарушениями сосательного рефлекса, функционирования желудочно-кишечного тракта, повышенной возбудимостью, беспокойством (синдром отмены).

При планировании беременности необходимо знать, что алкоголь, курение и наркотики могут привести к рождению ребенка с пороками и отставанием в умственном и физическом развитии.

Родители! Помните, здоровье Вашего ребенка — в Ваших руках !

Подготовлено сотрудниками лаборатории цитогенетических, молекулярно-генетических и морфологических исследований и лаборатории медицинской генетики и мониторинга врожденных пороков развития РНПЦ Мать и дитя

Россиянам разъяснили, когда можно садиться за руль после алкоголя

МОСКВА, 21 мая — ПРАЙМ. Употребление алкоголя при управлении автотранспортным средством возможно лишь в исключительных случаях. К примеру, если вы принимаете лекарство, содержащее спирт, и при этом у вас есть соответствующая справка от врача о том, что принятие такого лекарства необходимо вам по состоянию здоровья. Об этом рассказал агентству «Прайм» генеральный директор юридической компании Urvista Алексей Петропольский.

Автоэксперт объяснил, почему нельзя заправлять машину до полного бака

«Также если вы принимаете лекарства, которые могут вызвать всплеск веществ, содержащихся в крови, которые аналогичны алкоголю. Лучшей тому иллюстрацией является корвалол, который многие сердечники принимают, из-за чего регулярно имеют проблемы с ГИБДД», — добавляет юрист.

Следует помнить, что при принятии подобных препаратов крайне необходимо иметь соответствующую справку от врача.

«Если вы попробуете сотрудникам ГИБДД это объяснить на месте, вряд ли вас поймут. Более того, даже при наличии подобной справки вас тоже, скорее всего, не поймут и отправят на освидетельствование. В дальнейшем вы только в суде сможете доказать, что данные промилле, которые показали анализы, были вызваны именно приемом медицинских препаратов», — предупреждает Петропольский.

Что касается того, когда можно садиться за руль после употребления алкогольных напитков, то здесь многое зависит от обмена веществ, массы тела, физического состояния человека и количества выпитого. В среднем должно пройти не менее 4 часов, а в некоторых случаях и не менее 20 часов.

Страховщик подсчитал, когда в России происходит пик «нетрезвых» ДТП

По словам адвоката, в некоторых странах таких, как Мальта, Великобритания, а также некоторых штатах США и Канады допускается содержание алкоголя в крови для водителей в 0,8 промилле, но в Российской Федерации это в принципе недопустимо.

«Поэтому не стоит переносить законодательные нормы иных стран на нас, и всегда следует помнить, что если вы попадаете под какие-то исключения, то необходимо иметь при себе соответствующие документы, подтверждающие, что ваш случай — исключительный, и наличие промилле у вас в крови вызвано именно приемом лекарственных препаратов», — указал юрист.

Читайте также: 

Зона риска. Почему до сих пор не продают туры в Грецию и Египет

Определение уровня этилового алкоголя, количественно (кровь, моча)

Это исследование позволяет достоверно установить факт употребления этилового спирта путем его верификации и количественного определения в крови и моче.

Синонимы русские

Экспертиза алкогольного опьянения, анализ крови и мочи на алкоголь, концентрация алкоголя в крови, концентрация алкоголя в моче.

Синонимы английские

Determination of ethyl alcohol in the blood and urine, Blood Alcohol Procedures, Blood alcohol content (BAC), urine alcohol content (UAC),

Метод исследования

Тонкослойная хроматография.

Единицы измерения

Г/л (грамм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Этиловый спирт, называемый алкоголем, при попадании в организм расщепляется на простые и менее опасные элементы, которые всасываются в кишечнике, разносятся по всему организму и выводятся преимущественно почками. В небольшом процентном соотношении спирт покидает организм через кожу (вместе с потом) и через легкие в процессе дыхания. Только при значительном отравлении алкоголь выводится через органы желудочно-кишечного тракта (рвота).

В расщеплении спирта участвуют два фермента, синтезируемые в печени: алкогольдегидрогеназа (АДГ) и ацетальдегиддегидрогеназа (АЦДГ). АДГ в небольшом количестве вырабатывается и в желудке (преимущественно у мужчин), поэтому женщины быстрее пьянеют при прочих равных условиях.

Скорость выведения алкоголя зависит от его крепости, принятой дозы, возраста, пола, особенностей ферментативной системы, наличия сопутствующих заболеваний печени и почек, массы тела и степени поражения спиртными напитками. Например, у людей с большей массой тела концентрация этанола в крови будет меньше, чем у более худых. Но при этом важно и процентное содержание жировых отложений в организме. Так, у двух людей с одинаковой массой тела при прочих равных условиях будет больше алкоголя в крови у того, у кого больше процент жира, потому что он в нём плохорастворим. При этом средняя длительность нахождения этанола в организме может быть примерно определена с учетом окисления 7-10 г/ч. 

Скорость появления первых симптомов опьянения, их выраженность и длительность зависят от вышеперечисленных факторов, а также от вида спиртного напитка, интервала между приемами, сопутствующего приема лекарственных препаратов, уровня стресса, наполненности желудка. Например, еда задерживает проникновение алкоголя в кровоток, поэтому концентрация этилового спирта в крови будет стремиться к максимуму от 60 минут до 6 часов после употребления последнего напитка. Между тем люди, которые пьют натощак, будут иметь пиковый уровень алкоголя в крови в течение 30 минут до 2 часов с момента распития последнего напитка.

Концентрация алкоголя в крови в фазу выведения из организма при его невысоком содержании (до 1,0-1,5 промилле) снижается примерно на 0,1-0,16 промилле в час. При высоких концентрациях этанола в крови из-за активации окислительных процессов выведение его из организма идет быстрее и может достигать 0,25 промилле в час.

Использование метода тонкослойной хроматографии позволяет определить наличие этанола в биологических жидкостях сначала качественно, а затем и количественно. Результат выдается в промилле (специальное обозначение, которое показывает одну тысячную от вещества, т.е. алкоголя).

Существует примерная градация между количеством спирта в крови и функциональным состоянием организма (клиническими проявлениями опьянения), так как не всегда есть строгое соответствие. Это объясняется разной реакцией индивидов и непостоянной реакцией одного человека на одни и те же дозы.

Предельно переносимая концентрация этилового спирта в крови вариабельная. Например, больные алкоголизмом при концентрации 4-5 промилле нередко могут общаться и давать более или менее связные ответы на вопросы.

На данный момент на законодательном уровне считается допустимым содержание алкоголя в крови до 0,35 промилле в крови.
Результаты не позволяют окончательно судить о степени опьянения. Но сам анализ помогает установить факт употребления спиртных напитков.

Фактически отношение концентрации алкоголя в моче (UAC) к его концентрации в крови (BAC) может находиться в диапазоне от 0,1/1 до 21/1. Например, низкие отношения UAC/BAC могут наблюдаться в течение первых 2 часов после выпивки, когда в моче еще не так много спирта, и высокие отношения UAC/BAC, когда большее его количество уже выведено из крови.

Питьевая вода после употребления алкоголя и перед тестом не приводит к значительному снижению концентрации алкоголя в моче; это только снижает удельный вес мочи.

Для чего используется исследование?

• Для обеспечения безопасности трудовой деятельности, связанной с повышенным риском для жизни и здоровья людей;
• для установления факта употребления этанола;
• для помощи в установлении степени алкогольного опьянения;
• для определения примерного времени употребления спиртосодержащих напитков;
• для диагностики отравления.

Когда назначается исследование?

• При необходимости установить факт употребления этанола;
• при необходимости определения количественного содержания этилового спирта в биологических жидкостях;
• при необходимости опровергнуть обвинения в употреблении спиртных напитков;
• при повторном освидетельствовании на алкогольное опьянение;
• при мониторинге во время реабилитации от алкогольной зависимости;
• при несогласии водителя с результатами проверки в пункте ДПС.

Что означают результаты?

Референсные значения

Результат: отрицательный.

Концентрация:

Причины повышения:

• употребление этилового спирта;
• длительный прием спиртосодержащих лекарственных препаратов (этаминала натрия, бензодиазепина, амфетамина и пр).

Причины понижения:

Что может влиять на результат?

• Время, прошедшее с момента последнего выпитого;
• количество вещества;
• регулярность введения вещества;
• степень наполненности желудка во время приема алкоголя.

 Скачать пример результата

Важные замечания

• При взятии анализа крови место инъекции не обрабатывается спиртосодержащими растворами;
• результат анализа оценивают с учетом анамнестических и клинических данных;
• в зависимости от различных факторов, алкоголь может обнаруживаться в моче от 12 до 48 часов после последнего употребления спиртосодержащих напитков, а у хронических алкоголиков — до 130 часов;
• если тест проводится в течение 2 часов после прекращения употребления алкоголя, то концентрация алкоголя в моче может быть все еще ниже, чем концентрация алкоголя в крови;
• прием спиртосодержащих лекарственных препаратов должен быть документировано подтвержден соответствующими назначениями врача.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, профпатолог, нарколог, невролог.

Литература

• Наркология : нац. рук. / под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. – 2-е изд., перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 944 с. : ил. – ISBN 978-5-9704-3888-6.
• Cowan Jr, JM; Weathermon, A; McCutcheon, JR; Oliver, RD (1996). «Determination of volume of distribution for ethanol in male and female subjects». Journal of analytical toxicology. 20(5): 287–90. doi:10.1093/jat/20.5.287. PMID8872236.
• Thomasson, Holly R. (2002). «Gender Differences in Alcohol Metabolism». Recent Developments in Alcoholism. 12. pp. 163–72. doi:10.1007/0-306-47138-8_9. ISBN 0-306-44921-8.

Ученые нашли причину опасного действия алкоголя

https://ria.ru/20201202/vypivka-1587384879.html

Ученые нашли причину опасного действия алкоголя

Ученые нашли причину опасного действия алкоголя — РИА Новости, 02.12.2020

Ученые нашли причину опасного действия алкоголя

Этанол блокирует в клетках высвобождение норадреналина — химического вещества, стимулирующего мозговые цепи, отвечающие за внимание. В итоге человек становится… РИА Новости, 02.12.2020

2020-12-02T17:21

2020-12-02T17:21

2020-12-02T23:38

наука

алкоголь

сша

здоровье

биология

нейробиология

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/08/15/1576103347_0:0:3067:1725_1920x0_80_0_0_d94563d902576336ad295e2103e4690b.jpg

МОСКВА, 2 дек — РИА Новости. Этанол блокирует в клетках высвобождение норадреналина — химического вещества, стимулирующего мозговые цепи, отвечающие за внимание. В итоге человек становится рассеянным и теряет бдительность. К такому выводу пришли ученые из США и Германии. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.Исследователи из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио вместе с коллегами из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Гейдельбергского университета в Германии изучили изменения, происходящие при употреблении алкоголя в мозге мышей. Для этого они использовали новейший метод двухфотонной визуализации, позволяющий проводить наблюдения на живых животных в режиме реального времени.Авторы выяснили, что этанол блокирует в клетках мозга выделение норадреналина — нейромедиатора, обеспечивающего химическую передачу нервного импульса в синапсах центральной и периферической нервных систем. По мнению ученых, это объясняет, почему люди в состоянии алкогольного опьянения испытывают трудности с вниманием и теряют бдительность.»Когда мы хотим сосредоточиться на чем-то или проявляем любую активность, например, просто встаем со стула, ядро ​​ствола мозга выделяет химическое вещество, называемое норадреналином. Острое воздействие алкоголя подавляет этот сигнал в мозге», — приводятся в пресс-релизе Техасского университета слова руководителя исследования доктора медицины Мартина Паукерта (Martin Paukert), доцента клеточной и интегративной физиологии в Центре медицинских наук в Сан-Антонио.До этого ученые знали, что при выполнении какой-либо задачи, требующей внимания, структура мозга, называемая голубым пятном, выделяет норадреналин, но что происходило дальше, было неизвестно.Доктор Паукерт и его коллеги выяснили, что норадреналин прикрепляется к рецепторам на клетках глии Бергмана, — астроцитах мозжечка. Это приводит к увеличению содержания кальция в этих клетках.»Насколько нам известно, эта статья — первое описание того, что норадреналин у млекопитающих напрямую связывается с рецепторами глии Бергмана и активирует их за счет повышения уровня кальция», — говорит Паукерт.То же самое происходит и в астроцитах коры головного мозга.»Скорее всего, активация кальция астроцитов, от которой зависит бдительность, ингибируется по всему мозгу из-за острой алкогольной интоксикации, — продолжает ученый. — Наши результаты согласуются с текущими представлениями о том, что астроциты не только поддерживают базовое обслуживание мозга, но и могут активно участвовать в когнитивных функциях».Авторы предположили, что еще одно проявление алкогольного опьянения — потеря равновесия при ходьбе — также связано с подавлением роста кальция в глии Бергман. Но эта гипотеза не подтвердилась.»Оказалось, что повышение уровня кальция в глии Бергмана не критично для координации движений, что несколько удивительно, потому что мозжечок классически известен своей ролью в управлении моторикой, — отмечает доктор Паукерт.Ученые надеются, что полученные данные позволят точнее определить мозговые цепи, определяющие состояние бдительности, а также химические вещества, которые ослабляют эту функцию мозга.

https://ria.ru/20201112/alkogol-1584259025.html

https://ria.ru/20200922/alkogol-1577617299.html

сша

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/08/15/1576103347_618:0:2921:1727_1920x0_80_0_0_7adb8532083d19a253a33984093a8f62.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

алкоголь, сша, здоровье, биология, нейробиология

МОСКВА, 2 дек — РИА Новости. Этанол блокирует в клетках высвобождение норадреналина — химического вещества, стимулирующего мозговые цепи, отвечающие за внимание. В итоге человек становится рассеянным и теряет бдительность. К такому выводу пришли ученые из США и Германии. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.Исследователи из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио вместе с коллегами из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Гейдельбергского университета в Германии изучили изменения, происходящие при употреблении алкоголя в мозге мышей.

Для этого они использовали новейший метод двухфотонной визуализации, позволяющий проводить наблюдения на живых животных в режиме реального времени.

Авторы выяснили, что этанол блокирует в клетках мозга выделение норадреналина — нейромедиатора, обеспечивающего химическую передачу нервного импульса в синапсах центральной и периферической нервных систем. По мнению ученых, это объясняет, почему люди в состоянии алкогольного опьянения испытывают трудности с вниманием и теряют бдительность.

«Когда мы хотим сосредоточиться на чем-то или проявляем любую активность, например, просто встаем со стула, ядро ​​ствола мозга выделяет химическое вещество, называемое норадреналином. Острое воздействие алкоголя подавляет этот сигнал в мозге», — приводятся в пресс-релизе Техасского университета слова руководителя исследования доктора медицины Мартина Паукерта (Martin Paukert), доцента клеточной и интегративной физиологии в Центре медицинских наук в Сан-Антонио.

12 ноября 2020, 13:00НаукаУченые нашли способ быстро очистить кровь от алкоголя

До этого ученые знали, что при выполнении какой-либо задачи, требующей внимания, структура мозга, называемая голубым пятном, выделяет норадреналин, но что происходило дальше, было неизвестно.

Доктор Паукерт и его коллеги выяснили, что норадреналин прикрепляется к рецепторам на клетках глии Бергмана, — астроцитах мозжечка. Это приводит к увеличению содержания кальция в этих клетках.

«Насколько нам известно, эта статья — первое описание того, что норадреналин у млекопитающих напрямую связывается с рецепторами глии Бергмана и активирует их за счет повышения уровня кальция», — говорит Паукерт.

То же самое происходит и в астроцитах коры головного мозга.

«Скорее всего, активация кальция астроцитов, от которой зависит бдительность, ингибируется по всему мозгу из-за острой алкогольной интоксикации, — продолжает ученый. — Наши результаты согласуются с текущими представлениями о том, что астроциты не только поддерживают базовое обслуживание мозга, но и могут активно участвовать в когнитивных функциях».

Авторы предположили, что еще одно проявление алкогольного опьянения — потеря равновесия при ходьбе — также связано с подавлением роста кальция в глии Бергман. Но эта гипотеза не подтвердилась.

«Оказалось, что повышение уровня кальция в глии Бергмана не критично для координации движений, что несколько удивительно, потому что мозжечок классически известен своей ролью в управлении моторикой, — отмечает доктор Паукерт.

Ученые надеются, что полученные данные позволят точнее определить мозговые цепи, определяющие состояние бдительности, а также химические вещества, которые ослабляют эту функцию мозга.

22 сентября 2020, 22:00НаукаУченые объяснили, почему пьющим свойственно чувство тревоги

Химическая защита от алкоголя | Клиника проф. Преображенского

 /   /  Химическая защита от алкоголя

Какой метод кодирования от алкогольной зависимости выбрать?

Мы поможем Вам разобраться — какой метод кодирования от алкогольной зависимости выбрать!

Посмотрите наглядную таблицу и сравните плюсы и минусы разных методов кодирования от алкоголизма:

В таблице указаны цены на услуги кодирования в клинике проф. Преображенского — у нас одни из самых доступных цен на кодирование в СПб. Сравнивая их со стоимостью услуг в других клиниках, обратите внимание на срок кодирования.

Результат кодирования — отвращение к алкоголю

Современные препараты позволяют человеку, имеющему пагубную тягу к алкоголю удержаться от приема спиртного.

Результатом действия химической защиты от алкоголя будет сформировавшееся у пациента стойкое невосприятие спиртосодержащих продуктов.

Что представляет собой химическая защита от алкоголя и как она действует?

Одним из методов лечения алкоголизма выступает внутривенное введение человеку, страдающему алкоголизмом, специальных медикаментов, воздействие которых вызывает сильные негативные реакции организма . По согласованию с пациентом, после процедуры может быть проведена провокация на отрицательные ощущения от алкоголя.

Химическая защита с помощью препаратов на основе дисульфирама направлена на формирование у больного стойкого невосприятия спиртного из-за возникающих тяжелых последствий и предполагает полное прекращение употребления алкоголя.

Что происходит с человеком при приеме алкоголя после введения ему химической защиты?

Суть метода лечения основана на действии препаратов, которые блокируют ферменты организма, обезвреживающие алкоголь и вызывают резкую интоксикацию: возникает сильнейшая головная боль, тошнота, рвота, перепады давления, головокружения, нарушение зрительного и слухового восприятия, общее состояние человека подавлено и нестабильно.

Эта психо-терапевтическая процедура формирует у человека в мозгу отрицательный очаг возбуждения на вид, запах, вкус спиртного, который стойко запоминается пациентом. После этого человек уже испытывает отвращение к алкоголю.

Используемые  в нашей клинике медикаментозные средства для проведения химической защиты, содержащие дисульфирам, уже более 50 лет известны в мировой практике и хорошо зарекомендовали себя.  

Николай Борисович Круглов

Врач психиатр-нарколог, рефлексотерапевт

Стаж работы по специальности — 30 лет. Работает в Клинике им. проф. Ф.Ф. Преображенского с 2005 г.

На какой срок проводится химическая защита от алкоголя ?

Хим.защита в клинике проф. Преображенского может делаться на разные сроки:

• 3 месяца     
• 6 месяцев     
• 1 год     
• 2 года
• 3 года

Стоимость проведения химической защиты от алкоголя зависит от сроков действия.

Как подготовиться к процедуре проведения химической защиты

Для наиболее правильного воздействия вводимых препаратов на организм необходимо вывести все продукты метаболизма, а не только алкоголь. Нужно иметь положительный психологический настрой и выраженное желание пациента избавиться от негативной привычки.

Можно ли прервать действие хим.защиты?

В случае необходимости, возможно проведение нейтрализации действия химической защиты.

Какие проблемы и противопоказания имеются при проведении химической защиты

Перед проведением процедуры врач внимательно изучает состояние больного, подробно информирует и предупреждает о возможных последствиях.

В случае выявления явных противопоказаний, таких как:

наличие тяжелых соматических заболеваний,

инфекционных болезней,

выраженных нарушений работы сердечно-сосудистой системы, печени, почек

и т.п. процедура химической защиты не проводится. 

Таблица норм потребления и выведения алкоголя для автолюбителей

Таблица норм потребления и выведения алкоголя

Период полного выведения алкоголя из организма в часах.
Объем 100 грамм
Объем 300 грамм
Объем 500 грамм

Вес человека в кг. 60 кг 70 кг 80 кг 90 кг 100 кг Пиво 4% 0 ч. 35 мин. 1 ч. 44 мин. 2 ч. 54 мин. 0 ч. 30 мин. 1 ч. 29 мин. 2 ч. 29 мин. 0 ч. 26 мин. 1 ч. 18 мин. 2 ч. 11 мин. 0 ч. 23 мин. 1 ч. 10 мин. 1 ч. 56 мин. 0 ч. 21 мин. 1 ч. 03 мин. 1 ч. 44 мин. Пиво 6% 0 ч. 52 мин. 2 ч. 37 мин. 4 ч. 21 мин. 0 ч. 45 мин. 2 ч. 14 мин. 3 ч. 44 мин. 0 ч. 39 мин. 1 ч. 57 мин. 3 ч. 16 мин. 0 ч. 35 мин. 1 ч. 44 мин. 2 ч. 54 мин. 0 ч. 31 мин. 1 ч. 34 мин. 2 ч. 37 мин. Джин-тоник 9% 1 ч. 18 мин. 3 ч. 55 мин. 6 ч. 32 мин. 1 ч. 07 мин. 3 ч. 21 мин. 5 ч. 36 мин. 0 ч. 59 мин. 2 ч. 56 мин. 4 ч. 54 мин. 0 ч. 52 мин. 2 ч. 37 мин. 4 ч. 21 мин. 0 ч. 47 мин. 2 ч. 21 мин. 3 ч. 55 мин. Шампанское 11% 1 ч. 36 мин. 4 ч. 47 мин. 7 ч. 59 мин. 1 ч. 22 мин. 4 ч. 06 мин. 6 ч. 50 мин. 1 ч. 12 мин. 3 ч. 35 мин. 5 ч. 59 мин. 1 ч. 04 мин. 3 ч. 11 мин. 5 ч. 19 мин. 0 ч. 57 мин. 2 ч. 52 мин. 4 ч. 47 мин. Портвейн 18% 2 ч. 37 мин. 7 ч. 50 мин. 13 ч. 03 мин. 2 ч. 14 мин. 6 ч. 43 мин. 11 ч. 11 мин. 1 ч. 57 мин. 5 ч. 52 мин. 9 ч. 47 мин. 1 ч. 44 мин. 5 ч. 13 мин. 8 ч. 42 мин. 1 ч. 34 мин. 4 ч. 42 мин. 7 ч. 50 мин. Настойка 24% 3 ч. 29 мин. 10 ч. 26 мин. 17 ч. 24 мин. 2 ч. 59 мин. 8 ч. 57 мин. 14 ч. 55 мин. 2 ч. 37 мин. 7 ч. 50 мин. 13 ч. 03 мин. 2 ч. 19 мин. 6 ч. 58 мин. 11 ч. 36 мин. 2 ч. 05 мин. 6 ч. 16 мин. 10 ч. 26 мин. Ликер 30% 4 ч. 21 мин. 13 ч. 03 мин. 21 ч. 45 мин. 3 ч. 44 мин. 11 ч. 11 мин. 18 ч. 39 мин. 3 ч. 16 мин. 9 ч. 47 мин. 16 ч. 19 мин. 2 ч. 54 мин. 8 ч. 42 мин. 14 ч. 30 мин. 2 ч. 37 мин. 7 ч. 50 мин. 13 ч. 03 мин. Водка 40% 5 ч. 48 мин. 17 ч. 24 мин. 29 ч. 00 мин. 4 ч. 58 мин. 14 ч. 55 мин. 24 ч. 51 мин. 4 ч. 21 мин. 13 ч. 03 мин. 21 ч. 45 мин. 3 ч. 52 мин. 11 ч. 36 мин. 19 ч. 20 мин. 3 ч. 29 мин. 10 ч. 26 мин. 17 ч. 24 мин. Коньяк 42% 6 ч. 05 мин. 18 ч. 16 мин. 30 ч. 27 мин. 5 ч. 13 мин. 15 ч. 40 мин. 26 ч. 06 мин. 4 ч. 34 мин. 13 ч. 42 мин. 22 ч. 50 мин. 4 ч. 04 мин. 12 ч. 11 мин. 20 ч. 18 мин. 3 ч. 39 мин. 10 ч. 58 мин. 18 ч. 16 мин.

Время действия на организм после приема алкоголя.

Зависит ли степень и скорость опьянения от вида спиртного напитка? Степень опьянения зависит, во-первых, от дозы потребленного алкоголя, а во-вторых, от крепости алкогольного напитка. Когда речь идет о количестве потребленного спиртного, нельзя не принимать во внимание и его качество. Так, например, углекислота способствует всасыванию алкоголя в кровь. Поэтому скорость и степень опьянения при потреблении алкогольного напитка, содержащего углекислоты или смешанного с газированными напитками, быстрее и больше, чем при потреблении обычного моно алкоголя.

Быстрее всего алкоголь всасывается из алкогольных напитков, содержащих до 10% алкоголя, т. е. в первую очередь из вина, и сравнительно медленнее из напитков с меньшей или большей концентрацией алкоголя. Очень распространенным является мнение, что содержание алкоголя в пиве незначительно и поэтому можно пить его даже за рулем. Для опровержения этого достаточно знать, что в 1 л пива содержится столько же алкоголя, сколько в 400 г вина или 100 г водки. При это пиво может более пагубно влиять на организм, чем 100 г водки. Алкоголь потребляемый в повышенных дозах наносит непоправимый вред организму.

Предохраняет ли от алкогольного опьянения разбавление крепкого алкогольного напитка с водой или соком?

Нет, потребление дозы смешанного алкогольного напитка с водой не снижает влияние алкоголя на организм. Независимо от того, что смешивается со алкогольным напитком, количество алкоголя в нем остается прежним, а значит и влияние на организм и мозг остается прежним.

Можно ли избежать алкогольного опьянения, если, перед приемом дозы алкоголя , хорошо поесть?

После потребления дозы, алкоголь растворяется в крови без участия органов пищеварения. Сытый желудок замедляет скорость растворения алкоголя в крови и его действие на организм, алкогольное опьянение наступит все равно, только несколько после и возможно более резко.

От чего зависит степень алкогольного опьянения?

С одной стороны, от количества потребленных алкогольных напитков и содержания в них алкоголя, а с другой— от особенностей организма человека за рулем. К особенностям организма можно отнести массу тела, эмоциональное и моральное состояние водителя. Кроме этих факторов необходимо учитывать сколько времени прошло после потребления дозы алкоголя. В организме более массивного человека содержится и большее количество воды. Поэтому при одинаковой потребленной дозе алкоголя, количество содержания алкоголя будет больше у того, кто имеет меньший вес организма.

Можно ли повлиять процесс выведения алкоголя из крови?

На выведение алкоголя из крови и организма человека реально влияет только время. Организм и кровь освобождается от принятой дозы алкоголя путем его окисления и последующего выведения.Печень выводит около 90% алкоголя, попавшего в организм. Небольшое количество алкоголя выводится через легкие, потовые железы, почки. На выведение дозы алкоголя необходимо время. Поэтому ни один из таких способов, как холодный душ, прогулка на свежем воздухе, чашка крепкого черного кофе или чая, не ускоряет процесс выведения дозы алкоголя из организма.

Когда можно садиться за руль, не нарушая ПДД?

Если вы выпили, придется повременить с вождением, чтобы не попасть под санкции за нарушение ПДД. Сколько ждать, вам подскажет таблица норм потребления и выведения алкоголя из крови и организма, в которой содержатся усредненные данные о времени этого процесса. Следует учесть, что потребление в плохом настроении (или состояние) может увеличить указанные значения почти в 2 раза. Поэтому на всякий случай накиньте себе еще сколько-нибудь часов про запас для выравнивания нормы алкоголя в крови.

Как влияет алкоголь на реакцию?

При 0,2 — 0,5 промилле уже трудно оценить, с какой скоростью движутся источники света и их размер.
При 0,5 — 0,8 промилле (1 л. пива или 150 мл водки) глаза медленнее переключаются на разные типы освещения и хуже воспринимают красный цвет.
Большее количество алкоголя в крови сужает угол зрения, и водитель вообще перестает видеть, что происходит по бокам.
Доза в 1,2 промилле (2,5 л пива или 400 мл водки), как правило, приводит к полной потере способности управлять автомобилем.
Содержание в крови 4 — 5 промилле официально считается смертельным.

сайт антагониста имидазобензодиазепинового спирта на подтипах рецепторов ГАМК как возможность для разработки лекарств?

Br J Pharmacol. 2008 May; 154 (2): 288–298.

M Wallner

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

RW Olsen

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния , США

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Поступила в редакцию 18 октября 2007 г .; Пересмотрено 13 декабря 2007 г .; Принята в печать 18 декабря 2007 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Алкоголь (этанол, EtOH) обладает плейотропным действием и вызывает ряд острых и долгосрочных эффектов из-за прямого воздействия на алкогольные мишени, а также эффектов метаболитов алкоголя и метаболизма. Многие пагубные последствия для здоровья происходят из-за метаболизма EtOH и метаболитов, в частности ацетальдегида, высокая реакционная способность которого приводит к неспецифическим химическим модификациям белков и нуклеиновых кислот. Как и ацетальдегид, алкоголь широко считается неспецифическим лекарством, несмотря на довольно убедительные доказательства причастности ингибирующих рецепторов ГАМК _A (ГАМК _A Rs) к острым действиям алкоголя, например, лиганда ГАМК _A R, имидазобензодиазепина Ro15- 4513 противодействует многим видам алкоголя в малых и средних дозах у млекопитающих.Поэтому было довольно неожиданным, что многочисленные типы синаптических GABA _A R обычно не реагируют на соответствующие низкие концентрации EtOH. Напротив, содержащая δ-субъединицу GABA _A Rs и внесинаптические тонические токи GABA, опосредованные этими рецепторами, чувствительны к концентрациям алкоголя, которые достигаются в крови и тканях во время потребления алкоголя от низкого до умеренного. Недавно мы показали, что усиление низких доз алкоголя на высокочувствительных к алкоголю подтипах GABA _A R противодействует Ro15-4513 явно конкурентным образом, обеспечивая молекулярное объяснение поведенческого антагонизма алкоголя Ro15-4513.Идентификация сайта связывания Ro15-4513 / EtOH на уникальных подтипах GABA _A R открывает возможность охарактеризовать этот сайт (-ы) спирта и провести скрининг соединений, которые модулируют функцию EtOH / Ro15-4513-чувствительной GABA _A Rs. Полезность таких лекарств может варьироваться от новых антагонистов алкоголя, которые могут быть полезны в отделении неотложной помощи, до лекарств для лечения алкоголизма, а также алкогольных миметиков для использования острых положительных эффектов алкоголя.

Ключевые слова: алкоголь, антагонист алкоголя, Ro15-4513, тонизирующий ток ГАМК, синтехол, β-карболин, тонизирующий ток ГАМК

Введение

понимание молекулярных механизмов действия алкоголя важно для здоровья и благополучия человека.Цель этого обзора — обсудить наш текущий взгляд на биохимические механизмы, с помощью которых потребление алкоголя влияет на физиологию млекопитающих. Широкое распространение алкоголя, вероятно, связано с его анксиолитическим, улучшающим настроение и положительным действием на мозг млекопитающих. Кроме того, существуют многочисленные исследования, показывающие, что регулярное употребление алкоголя от низкого до умеренного имеет значительные положительные эффекты, в частности, на сердечно-сосудистую систему (Friedman and Klatsky, 1993). Напротив, злоупотребление алкоголем и алкоголизм причиняют огромные страдания людям с серьезными пагубными последствиями для здоровья, такими как алкогольная болезнь печени и сердца, повышенный риск инсульта, хроническая диарея и алкогольная деменция (Zernig et al ., 2000; Fleming et al ., 2005). Имеются данные, свидетельствующие о том, что метаболизм алкоголя и, в частности, метаболита ацетальдегида, является важным медиатором острой и долгосрочной токсичности алкоголя. Мы также обсуждаем острое прямое действие алкоголя на многие предполагаемые «алкогольные рецепторы» в мозге млекопитающих, с акцентом на подтипы высокочувствительного к алкоголю γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) _A рецептора (ГАМК _A R), у которых низко- Повышение дозы алкоголя в умеренных дозах может быть отменено у млекопитающих с помощью бензодиазепинового (BZ) поведенческого антагониста алкоголя Ro15-4513.Наше открытие, что BZ Ro15-4513 является конкурентным антагонистом алкоголя и может быть замещен несколькими другими лигандами BZ-сайта, предполагает, что сайт алкоголя на содержащей δ-субъединицу GABA _A Rs является связывающим карманом, «гомологичным» классическому БЖ сайтов. Это позволяет нам использовать обширные знания и огромную фармакопею соединений, которые были разработаны для классических сайтов BZ, для разработки лигандов сайта алкоголь / Ro15-4513 с антагонистом алкоголя, а также с алкогольно-миметической активностью. Это может привести к появлению новых анксиолитических, седативных / снотворных препаратов и новых полезных антагонистов алкоголя, которые могут снизить потребление алкоголя у пациентов, страдающих от злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

Плейотропные эффекты алкоголя

Алкоголь в обществе имеет долгую историю (Vallee, 1998) и, помимо кофеина и никотина, является наиболее широко используемым наркотиком, вызывающим привыкание и которым злоупотребляют, и имеет ряд эффектов на наш организм. . В порядке увеличения дозы (или количества напитков) алкоголь обладает анксиолитическим, улучшающим настроение и успокаивающим действием, замедляет время реакции, вызывает нарушение координации движений и ухудшает способность рассуждать (что делает вождение автомобиля опасным и незаконным). В очень высоких дозах алкоголь вызывает потерю сознания (то есть действует как анестетик).Кроме того, чрезмерное увлечение часто вызывает тошноту и рвоту как первые симптомы острого алкогольного опьянения, а на следующий день человек просыпается с похмельем, характеризующимся головной болью, сопровождающейся жаждой и общим страданием. Злоупотребление алкоголем является серьезной проблемой общественного здравоохранения и приводит к повышенному риску травм и смерти, а также к плохому функционированию в обществе (семье, работе и закону). Кроме того, хроническое злоупотребление алкоголем в течение многих лет и десятилетий приводит к повреждению печени (Lieber, 1988) и сердечным заболеваниям (например, алкогольной кардиомиопатии) и вызывает небольшое, но значительное повышение риска многих типов рака (Room et al. al ., 2005; Boffetta et al ., 2006).

С другой стороны, еще в 1904 году было отмечено, что употребление алкоголя связано с положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему (Cabot, 1904). В настоящее время существует почти единодушное согласие (но см. Fillmore et al ., 2006), что регулярное потребление алкоголя от низкого до умеренного приводит к значительным положительным последствиям для здоровья и долголетия (Zakhari and Gordis, 1999; Klatsky, 2003; Mukamal et al. al ., 2003). Регулярное потребление алкоголя от слабого до умеренного (определяется как 1-3 стандартных порции алкоголя в день) связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (то есть ишемической болезни сердца и ишемического инсульта).Так называемый «французский парадокс» утверждает, что регулярное употребление алкоголя, особенно красного вина, возможно, особенно полезно (Szmitko and Verma, 2005), компенсирует нездоровый образ жизни с высоким потреблением жиров и высокой распространенностью курения (Klatsky, 2003). Однако положительные эффекты EtOH при низких и умеренных дозах устраняются уже при немного более высоких дозах (> 2–3 стандартных порций в день). Эти пагубные эффекты алкоголя приводят к J-образной кривой доза – смертность, где первоначальные защитные эффекты при потреблении от низкого до умеренного превращаются в отрицательные эффекты при дальнейшем увеличении потребления EtOH.Из-за этой J-образной кривой доза – смертность и риска того, что поощрение употребления алкоголя может привести к (или может способствовать продолжению) злоупотребления алкоголем, медицинские рекомендации Американской кардиологической ассоциации в настоящее время обычно не рекомендуют умеренное потребление алкоголя пациентам, которые в настоящее время не пейте (Клацкий, 2001). Однако персонализированный анализ риска / пользы может предположить, что люди с риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, но с низким риском злоупотребления алкоголем и алкоголизма, могут извлечь существенную пользу для здоровья из регулярного употребления алкоголя от низкого до умеренного.

Метаболизм алкоголя и ацетальдегид ответственны за большую часть краткосрочной и долгосрочной токсичности алкоголя.

Выведение алкоголя в значительной степени осуществляется в печени за счет окисления алкоголя до ацетальдегида. Существует два основных пути выведения алкоголя: (1) путь конститутивно активных альдегиддегидрогеназ (ADHes) (2) индуцибельный путь выведения алкоголя, также называемый микросомальным m микросомальным e thanol- o xidizing s система (MEOS;).ADH имеют более высокое сродство к алкоголю (низкое Michaelis-Menten, K _m ), чем MEOS, и поэтому ответственны за большую часть выведения при низкой концентрации алкоголя в крови, тогда как индуцибельный путь MEOS становится более важным при высоком уровне алкоголя. уровни и у постоянных потребителей алкоголя (Lieber, 1999). Ацетальдегид, продуцируемый ADH и MEOS, далее метаболизируется альдегиддегидрогеназами (ALDH) до ацетата, который, в свою очередь, используется для синтеза жирных кислот или сжигается в цикле лимонной кислоты для производства энергии (см.).Предполагая, что ежедневное потребление калорий составляет около 2000 ккал и калорийность алкоголя составляет 7,1 ккал г ^-1 , умеренное потребление алкоголя из двух стандартных напитков в день (стандартный напиток составляет 14 г EtOH) повысит общее потребление калорий на около 200 ккал или около 10% (без учета дополнительных питательных веществ, содержащихся во многих алкогольных напитках). Таким образом, алкоголь, употребляемый с алкогольными напитками, вносит значительный вклад, даже при умеренных или низких уровнях потребления, в ежедневное потребление калорийной пищи.Это привело к предположению, что употребление алкоголя может быть фактором риска увеличения веса и ожирения. Однако вопрос о том, связано ли употребление алкоголя с увеличением веса, все еще остается без ответа, и, по сути, эпидемиологические исследования показали, что во многих случаях потребление алкоголя парадоксальным образом связано с более низкой массой тела (Jequier, 1999; Suter, 2005).

Метаболизм алкоголя и метаболиты алкоголя в значительной степени ответственны за токсичность спиртов (этанол (EtOH), метанол и этиленгликоль).( a ) Путь конститутивного алкогольдегидрогеназы (ADH) продуцирует ацетальдегид, который далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой (ALDH). Снижение активности АЛДГ у лиц с малоактивной версией АЛДГ, а также блокировка АЛДГ такими лекарствами, как дисульфирам, связаны с накоплением ацетальдегида и отвращающими реакциями на прием EtOH. Конкурентный блокатор наиболее распространенных форм АДГ, фомепизол, теперь используется (вместо этанола) для лечения отравления метанолом и этиленгликолем за счет замедления превращения метанола и этиленгликоля в их высокотоксичные метаболиты.( b ) В индуцибельной микросомальной окислительной системе этанола (MEOS) используется система цитохрома P 450 для преобразования EtOH в ацетальдегид. После хронического употребления алкоголя активность этой системы увеличивается из-за повышения, в частности, изоформы CYP2E1 цитохрома P 450. Активная регуляция этой системы способствует толерантности к алкоголю, и вполне вероятно, что окислительный стресс, связанный с активация MEOS вносит важный вклад в вызванное алкоголем повреждение печени.

Метаболит EtOH ацетальдегид опосредует большую часть неприятных «побочных эффектов» и похмелья, возникающих после чрезмерного употребления алкоголя. Острая токсичность ацетальдегида показана у лиц, несущих неактивную форму ALDh3 ^* 2 (митохондриальная альдегиддегидрогеназа 2). Полиморфизм ALDh3 ^* 2, частый аллель в некоторых популяциях Восточной Азии, связан с «реакцией прилива крови» сразу после приема алкоголя. «Реакция промывки» происходит из-за повышенного уровня ацетальдегида (Mizoi et al ., 1979; Thomasson et al., ., 1991, 1993) и лица, несущие неактивную форму альдегид-разлагающего фермента (ALDh3 ^* 2), демонстрируют резко сниженный риск алкоголизма (Crabb et al ., 1993). Токсичность ацетальдегида «используется» блокаторами ALDH, такими как дисульфирам (антабус), и приводит к накоплению ацетальдегида (Lipsky et al ., 2001; Ramchandani et al ., 2001) (). Повышенная концентрация ацетальдегида у лиц с дефицитом альдегиддегидрогеназы, а также у пациентов-алкоголиков, принимающих дисульфирам, вызывает покраснение лица, тахикардию, сердцебиение, головокружение, тошноту, рвоту и головную боль и даже может привести к смерти от отравления ацетальдегидом при продолжении пьянства.

Кажется вероятным, что краткосрочная и долгосрочная токсичность, связанная с хроническим употреблением алкоголя и злоупотреблением алкоголем, в значительной степени вызвана ацетальдегидом, окислительным стрессом (особенно через MEOS) и NADH ₂ (никотинамидадениндинуклеотид (восстановленная форма)) производство, связанное с метаболизмом алкоголя и ацетальдегида (Lieber, 2005). Повышенный риск рака, вероятно, по крайней мере частично, является следствием модификации нуклеиновых кислот метаболитом алкоголя ацетальдегидом (Brooks and Theruvathu, 2005).Кроме того, алкогольная кардиомиопатия и повреждение печени, вероятно, в первую очередь вызваны ацетальдегидом, метаболитом EtOH, а также окислительным стрессом и истощением НАД, связанными с метаболизмом алкоголя (Zhang et al ., 2004). Ацетальдегид может неспецифически реагировать с белками и ДНК, и поэтому кажется вероятным, что острая, а также хроническая токсичность ацетальдегида связана с суммой эффектов на многочисленные мишени.

Спиртдегидрогеназы обладают довольно широкой субстратной специфичностью и превращают, помимо EtOH, в опасные токсиканты относительно безвредные спирты, такие как метанол и этиленгликоль.В отсутствие ADH метанол и этиленгликоль просто опьяняют, и их токсичность почти полностью обусловлена ​​их катаболитами: формальдегидом и муравьиной кислотой в случае метанола и гликолатом и оксалатом в случае этиленгликоля. В прошлом введение EtOH было логичным выбором в случаях отравления метанолом и этиленгликолем, поскольку EtOH является предпочтительным (конкурентным) субстратом для ADH. Более того, это работает, потому что при уровнях в крови ≥20 мМ EtOH блокирует метаболизм этиленгликоля и метанола в их обычных концентрациях передозировки (Casavant, 2001).Однако у EtOH в качестве противоядия есть недостатки: помимо его собственной токсичности при этих опьяняющих уровнях, его узкий терапевтический диапазон в сочетании с различной скоростью всасывания и выведения при пероральном введении требует частого мониторинга уровней алкоголя в крови (Casavant, 2001; Mycyk and Leikin, 2003). В последние годы конкурентный блокатор АДГ фомепизол (4-метилпиразол или 4-MP, Antizol, см.) Был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и теперь используется для помощи при подозрении на отравления этиленгликолем и метанолом (Mycyk и Лейкин, 2003).

EtOH / Ro15-4513-чувствительная ГАМК

_{Подтипы рецепторов A} опосредуют важные аспекты острого действия алкоголя

В отличие от ацетальдегида, EtOH является химически довольно инертным в физиологических условиях. Однако высокие концентрации алкоголя, необходимые для физиологического воздействия (≥3 мМ), в сочетании с трудностями определения целей, которые реагируют на соответствующие опьяняющие концентрации EtOH, привели к мнению, что EtOH должен быть неспецифическим лекарством и что опьяняющее действие алкоголя просто являются результатом суммирования эффектов на многочисленные молекулярные мишени (Eckardt et al ., 1998). Эта точка зрения контрастирует с сообщениями о том, что одним из основных эффектов алкоголя является усиление функции ГАМК _A Rs, основных тормозных рецепторов нейротрансмиттеров в мозге млекопитающих (Nestoros, 1980; Liljequist and Engel, 1982, 1984; Engblom ). и др. ., 1991; Корпи, 1994; Гробин и др. ., 1998). Особенно интересно то, что лиганд GABA _A R, имидазобензодиазепин Ro15-4513, первоначально описанный учеными из Hoffman-La Roche, Базель, Швейцария, как антагонист алкоголя (Bonetti et al ., 1985), антагонистическому поведенческому действию алкоголя (Suzdak et al ., 1986a; Lister and Nutt, 1987), а также вызванному EtOH усилению потока Cl ^— (Kolata, 1986; Suzdak et al ., 1986a) , 1986b). Острые интоксикационные эффекты алкоголя при очень опьяняющей дозе этанола 2 г / кг ^-1 практически полностью устраняются приемом 3 мг / кг ^-1 Ro15-4513, дозы, которая практически не влияет на поведение этих животных. сам по себе (см.) (Суздак и др. ., 1986а). Подобное свидетельство того, что EtOH влияет на ГАМК _A Rs, было настолько убедительным, что многие авторы учебников по фармакологии указали алкоголь как препарат, усиливающий ГАМК _A Rs, несмотря на противоречивые наблюдения, что во многих нейронах синаптическая ГАМК _A Rs были усилены EtOH только при очень высоких концентрациях (White et al ., 1990; Weiner et al ., 1997). По крайней мере, часть решения заключается в том, что низкие дозы EtOH могут быть довольно специфичными для внесинаптических подтипов GABA _A R, которые опосредуют несинаптическую форму «фонового» ингибирования в нейронах (Richerson and Wu, 2003; Farrant and Nusser, 2005).О таких уникально чувствительных к алкоголю подтипах рецепторов, включая внесинаптические подтипы, содержащие δ-субъединицу GABA _A Rs, сообщалось при рекомбинантной экспрессии с использованием рецепторов α4βδ (Sundstrom-Poromaa et al ., 2002; Wallner et al ., 2003, 2006b; Hanchar et al ., 2004, 2005). В то время как мы в настоящее время обычно экспрессировали высокочувствительные к алкоголю рецепторы, содержащие δ-субъединицу, в рекомбинантных системах в течение более 5 лет, отрицательные результаты, опубликованные другими (Borghese et al ., 2006) вызвали разногласия. Трудно устранять неполадки экспериментов других; однако возможными причинами, по которым трудно экспрессировать высокочувствительные к алкоголю рецепторы, является низкая эффективность ГАМК этих типов рецепторов, что приводит к довольно низким текущим уровням (Bianchi and Macdonald, 2003; Wallner et al., , 2003). Более того, α4-субъединица, которая вместе с α6-субъединицей мозжечка является основной субъединицей, собранной с δ-субъединицей в мозге млекопитающих, была заведомо трудна для экспрессии в рекомбинантных системах, предположительно потому, что мРНК α4-субъединицы содержит ингибирующие последовательности. в 5′-нетранслируемой области, что приводит к низким уровням функциональной экспрессии (M. Wallner, неопубликовано).Кроме того, восстановление рецепторов, содержащих δ-субъединицу, является сложной задачей из-за склонности систем рекомбинантной экспрессии продуцировать нечувствительные к алкоголю функциональные ГАМК _A R, образованные только α- и β-субъединицами, без включения δ- , γ2- или ɛ-субъединицы, даже если нуклеиновые кислоты, которые кодируют эти субъединицы, совместно инъецируются или котрансфицируются (Boileau et al ., 2002). Что еще хуже, рецепторы, образованные только α- и β-субъединицами, внешне напоминают по многим своим функциональным свойствам рецепторы, содержащие δ-субъединицу, хотя более пристальное рассмотрение показывает, что помимо чувствительности к алкоголю, рецепторы α4β3 и α4β3δ можно различить по дифференциальная чувствительность к ГАМК, этиловому эфиру β-карболин-3-карбоксилата (β-CCE) и Zn ²⁺ .Функция рецепторов, содержащих δ-субъединицу, усиливается β-карболином, β-CCE (Adkins et al ., 2001; Wallner et al ., 2006b), рецепторы ГАМК, содержащие δ-субъединицу, более чувствительны. к ГАМК, чем те, которые образованы только α- и β-субъединицами, и αβ-рецепторы демонстрируют существенное блокирование 1 мкМ Zn ²⁺ , тогда как рецепторы с δ-субъединицами нечувствительны к блокаде 1 мкМ Zn ²⁺ . Читатели, интересующиеся подробностями, могут ознакомиться со специальным выпуском журнала Alcohol (Mody et al ., 2007; Olsen et al ., 2007; Santhakumar et al ., 2007).

Антагонист спирта Ro15-4513 (этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат) блокирует действие алкоголя in vitro на рецепторы α4β3δ ГАМК _A (ГАМК _A Rs), экспрессируемые в ооцитах Xenopus и in vivo . ( a ) Этанол (EtOH) от 3 до 300 мм приводит к дозозависимому увеличению токов α4β3N265Mδ, вызванному применением 300 нМ ГАМК (режим имитации тонического тока), который блокируется 300 нМ Ro15-4513.Мутация β3N265M устраняет действия EtOH при концентрациях ≥100 мМ, которые не блокируются Ro15-4513. (b ) В отличие от рецепторов α4β3δ, рецепторы, содержащие мутированную субъединицу β3N265M, демонстрируют насыщение EtOH на уровне ~ 100 мМ. EtOH EC ₅₀ в α4β3N265Mδ ГАМК _A R составляет 16 мМ, что близко к допустимому пределу вождения в США 17,4 мМ. Рецепторы, в которых δ-субъединица заменена на γ2-субъединицу, чувствительны только к концентрациям ≥100 мМ (летальная концентрация для большинства людей).Эксперименты проводились с совместным применением ГАМК (300 нМ для α4βδ-рецепторов и 30 мМ для α4β3γ2) с указанными концентрациями EtOH (оригинальную публикацию см. Wallner et al ., 2006b). ( c ) Эксперимент, подтверждающий и проиллюстрировавший сообщение об отмене определяемой пользователем интоксикации Ro15-4513 в Суздаке и др. . (1986b). На этом рисунке показаны четыре взрослых крысы-самки через 20 минут после внутрибрюшинного введения. введение 2 г кг ^-1 EtOH, с 3 мг или без него кг ^-1 Ro15-4513.Две крысы (в центре), получившие только 2 г ^-1 EtOH, серьезно страдают и лежат плашмя на животе, в то время как две крысы, получившие 3 мг ^-1 Ro15-4513 в дополнение к 2 г ^{-1 кг.} EtOH практически не проявляет видимых признаков интоксикации (слева и справа).

Хотя технические трудности с экспрессией рецепторов, содержащих δ-субъединицу, привели к противоречиям, в настоящее время, по существу, существует консенсус, что устойчивые / тонические токи ГАМК в нейронах, которые опосредуются содержащими δ-субъединицу GABA _A Rs, демонстрируют такая же низкая чувствительность к алкоголю, как у рекомбинантных рецепторов αβ3δ (Wei et al ., 2004; Hanchar и др. , 2005; Лян и др. ., 2006; Флеминг и др. , 2007; Glykys и др. ., 2007b; Моди и др. , 2007; Santhakumar et al ., 2007). Представление о том, что уникальные типы внесинаптических GABA _A R являются мишенями для употребления алкоголя в низких и средних дозах, также объясняет и согласуется со многими предыдущими сообщениями, в которых GABA _A Rs участвует в опосредовании действия низких доз алкоголя, включая сообщения о том, что алкоголь усиливает действие алкоголя. в некоторых нейронах инвертируется с помощью Ro15-4513 (Reynolds et al ., 1992). В частности, в условиях низкого [ГАМК], которые могли бы привести к предпочтительной активации этих высокочувствительных к ГАМК внесинаптических рецепторов, сообщалось об эффектах низких доз EtOH (обзоры см. В Aguayo et al ., 2002 и Wallner et al ., 2006а).

Около 20 лет назад споры велись о том, может ли отрицательная модуляция определенных типов классических GABA _A R с помощью Ro15-4513 (также известная как частичная обратная агонистическая активность) быть ответственными за антагонистические действия Ro15-4513 в отношении алкоголя (Lister и Nutt, 1988), аналогично действию общих блокаторов GABA _A R, таких как бикукуллин и пикротоксин, которые блокируют действие агонистов GABA _A R, включая алкоголь (Liljequist and Engel, 1982).Однако открытие, что Ro15-4513 в концентрациях, антагонистических к алкоголю, специфичен для EtOH (то есть Ro15-4513 не отменяет действия барбитуратов в тех же дозах, которые обращают действие EtOH), и что другие, даже более эффективные обратные агонисты, не являются антагонистами алкоголя, возражая против представления о том, что отрицательная модуляция (частичные обратные агонистические действия) GABA _A R с помощью Ro15-4513 ответственна за поведенческий антагонизм к алкоголю (Suzdak et al ., 1988). В полной поддержке такого специфического действия антагонистов алкоголя Ro15-4513 на подтипы GABA _A R, мы недавно показали, что 100 нМ Ro15-4513 противодействуют увеличению концентрации алкоголя на 3–30 мМ на рекомбинантную αβ3δ GABA _A Rs (Wallner et al. ., 2006b) (см.), А также отменяет усиление алкоголем тонических потоков ГАМК в мозжечке (Santhakumar et al ., 2007). Кроме того, мы показали, что [ ³ H] Ro15-4513 связывается с рецепторами α4 / 6β3δ и замещается конкурентным образом не только алкоголем, но и другими выбранными лигандами BZ-сайта (флумазенил, также известный как Ro15-1788 и β-CCE) (Hanchar et al ., 2006). Показательно, что флумазенил (клинически используемый антагонист BZ) и β-CCE (обратный агонист классических рецепторов BZ без действия антагонистов алкоголя), как было показано, противодействуют действию антагонистов алкоголя Ro15-4513 in vivo и in vitro ( Суздак и др. ., 1986b; Пол, 2006; Wallner et al ., 2006b). Хотя присутствие уникального сайта связывания Ro15-4513 / флумазенил / β-CCE / EtOH на рецепторах, содержащих δ-субъединицу, было довольно неожиданным, это согласуется с ранним исследованием, которое показало, что [ ³ H] флумазенил связывает с высоким сродством к иммуноочищенным рецепторам, содержащим δ-субъединицу (Benke et al ., 1991). Однако эти подробные положительные результаты Benke и Möhler были оспорены, и было высказано предположение, что связывание [ ³ H] флумазенила и [ ³ H] Ro15-4513 в иммунопреципитированных рецепторах, содержащих δ-субъединицу, можно объяснить контаминацией γ -содержащие субъединицы рецепторы (Araujo et al ., 1998). Субъединица γ в ГАМК _A Rs необходима для высокоаффинного связывания и модуляции классических агонистов BZ-сайта, таких как диазепам (Pritchett et al ., 1989), и это привело к догме о том, что δ Рецепторы, содержащие субъединицы, не могут иметь сайты связывания с высоким сродством для лигандов BZ-сайта. Однако, учитывая большое количество изоформ GABA _A R с сайтами связывания BZ-лиганда, образованными «гомологичными» карманами связывания на границах раздела субъединиц (которые также «гомологичны» сайту связывания GABA), это может быть неудивительно. что некоторые лиганды BZ-сайтов также связываются с высокой аффинностью и проявляют эффективность в сайтах, отличных от классических BZ-сайтов на границах раздела α + / γ — субъединиц в пентамерах GABA _A R.

Идентификация сайта алкоголь / BZ на рецепторах, содержащих δ-субъединицу, также дает объяснение первоначально довольно загадочного открытия, что мутация BZ-сайта в α6-субъединице мозжечка (α6R100Q) приводит к гиперчувствительности рекомбинантного α6β3δ- к алкоголю. рецепторов, к повышенной чувствительности к EtOH токов ГАМК тонических гранулярных клеток мозжечка в срезах и к усилению вызванных алкоголем моторных нарушений (Hanchar et al ., 2005). Фенотип α6R100Q в сочетании с открытием того, что α6100Q является частым аллелем у крыс, теперь объясняет, почему аллель α6100Q был обогащен в трех независимых селекционных исследованиях, в которых отбирались крысы с поведенческой гиперчувствительностью к алкоголю (Uusi-Oukari and Korpi, 1991; Farrant and Калл-Кэнди, 1993; Карр и др. ., 2003; Sanna et al ., 2003). Обратите внимание, что гипотеза д-ра Валенсуэла и его коллег заключается в том, что в гранулярных клетках мозжечка, которые экспрессируют белки α6-, β3- и δ-субъединиц на высоком уровне (Pirker et al ., 2000) и демонстрируют опосредованное α6βδ-рецептором высокое содержание алкоголя. -чувствительные тонические токи, увеличение тонического тока, наблюдаемое при низкой дозе EtOH, полностью связано с увеличением внеклеточной ГАМК, которое может быть результатом увеличения побочного эффекта из-за повышенного срабатывания ГАМКергических синапсов (Carta et al ., 2004). В поддержку этой гипотезы о конце концов и в отличие от опубликованных данных (Hanchar et al , 2005), в их руках чувствительность к EtOH тонизирующего тока существенно не различается у животных, гомозиготных по аллелю α6R100Q (Botta et al. al ., 2007). Читатели, интересующиеся дальнейшими подробностями, могут обратиться к опровержению (Otis, 2008). Увеличение частоты активации ГАМКергических входов с низкими концентрациями EtOH уникально для гранулярных клеток мозжечка, где тонические токи ГАМК опосредуются рецепторами α6βδ, а не более распространенными и близкородственными подтипами α4βδ ГАМК _A R, которые более распространены.Не наблюдается увеличения высвобождения ГАМК (частоты возбуждения), что может объяснить чувствительность к EtOH тонических потоков ГАМК, опосредованных α4βδ-рецепторами в клетках гранул зубчатой ​​извилины (Wei et al ., 2003; Liang et al ., 2006; Fleming et al ., 2007), или в интернейронах гиппокампа, где чувствительные к EtOH тонические токи опосредуются α1βδ-рецепторами (Glykys et al ., 2007b).

Действия алкоголя, которые не чувствительны к отмене по Ro15-4513

По сути, существует консенсус, что Ro15-4513 отменяет большинство очевидных признаков алкогольной интоксикации (см.) При дозах алкоголя от низких до умеренных, которые соответствуют концентрации EtOH в крови уровень ≤30 мМ (примерно вдвое больше разрешенного законом ограничения на вождение в США, составляющего 17 мМ).Однако Ro15-4513 становится намного менее эффективным при очень высоких дозах EtOH, и даже при низких дозах эффекты EtOH нечувствительны к обращению Ro15-4513. Было показано, что изменение действия гипнотического алкоголя и нарушающего двигательные функции поведенческого алкоголя с помощью Ro15-4513 не сопровождалось обращением эффектов гипотермического алкоголя (Hoffman et al ., 1987; Syapin et al ., 1987). Это согласуется с более ранними исследованиями, в которых был сделан вывод о том, что двигательные нарушения, наркоз и гипотермия опосредуются генетически различными механизмами (Eriksson and Sarviharju, 1984), и что вызванная EtOH моторная несогласованность, но не гипотермия, опосредована ГАМК (Dar and Wooles, 1985). ).Внутреннее выпрямление G-протеин-управляемых каналов K ⁺ — привлекательные кандидаты для опосредования гипотермического действия алкоголя (Kobayashi et al ., 1999), а внутреннее исправление G-протеин-управляемых каналов K ⁺ также может способствовать обезболивающему действию EtOH ( Икеда и др. ., 2002; Бледнов и др. ., 2003). Кроме того, алкоголь оказывает седативное / снотворное действие при дозах выше 2 г / кг ^-1 i.p. у крыс (эквивалент концентрации EtOH ≥30 мМ в крови) не полностью восстанавливаются с помощью Ro15-4513, и это согласуется с сообщениями о том, что Ro15-4513 не может предотвратить летальность при больших дозах алкоголя (Nutt et al ., 1988). Большое количество потенциальных мишеней для алкоголя было идентифицировано в исследованиях in vitro , которые показывают модуляцию EtOH, обычно при концентрациях> 20 мМ, и они являются кандидатами на опосредование действия EtOH, нечувствительного к Ro15-4513. Эти мишени включают (среди многих других) рецепторы глутамата NMDA-типа (Danysz et al ., 1992), рецепторы глицина (Aguayo and Pancetti, 1994; Davies et al ., 2004), эффекты, опосредованные алкогольной модуляцией нейростероидов. синтез (Морроу и др. ., 2001) и влияние на аденозиновую систему (Mailliard and Diamond, 2004). Кроме того, многие потенциалзависимые ионные каналы, такие как Ca ²⁺ -активированные каналы K ⁺ (Feinberg-Zadek and Treistman, 2007), Ca ²⁺ каналов (Messing et al ., 1986) и Было показано, что каналы Na ⁺ (Klein et al ., 2007) подвержены влиянию алкоголя (обычно) в довольно высоких концентрациях.

Кроме того, большинство подтипов GABA _A R усилены высокими концентрациями EtOH (> 50 мМ), а мутации в трансмембранном «сайте» в α- или β-субъединицах (например, βN265M) резко снижают чувствительность к> 100 мМ EtOH в подтипах GABA _A R (Mihic et al ., 1997). Фактически, мы показали, что высокочувствительные к алкоголю αβ3δ GABA _A R подтипы имеют два различных алкогольных сайта: (1) «сайт высокой аффинности», который чувствителен к изменению Ro15-4513, и (2) «сайт низкой аффинности». сайт ‘, который устраняется мутацией β3N265M, расположенный в порообразующем трансмембранном сегменте M2 (см.). Мутации в определенных положениях в предполагаемых трансмембранных сегментах определенных субъединиц (например, βN265M) в GABA _A Rs не только резко снижают чувствительность к этанолу ≥100 мМ, но и чувствительность к анестетикам — этомидату, пропофолу и пентобарбиталу (Benson et al. ., 1998), предполагая общий механизм (анестезирующего) действия при высоких дозах EtOH. Мыши с точечной мутацией в β3-субъединице (β3N265M) теряют иммобилизирующие эффекты этомидата и пропофола in vivo (Jurd et al ., 2003; Zeller et al ., 2007), демонстрируя, что Рецепторы, содержащие β3-субъединицу, важны для опосредования анестезирующих эффектов этомидата и пропофола (Grasshoff et al ., 2006). Поэтому было удивительно узнать, что мыши β3N265M демонстрируют небольшие изменения в чувствительности к высоким дозам алкоголя, что позволяет предположить, что «трансмембранный» участок алкоголя в β3-субъединицах может незначительно, если вообще вносить вклад в развитие острого заболевания (Ro15-4513 нечувствителен). Действия EtOH (Sanchis-Segura et al ., 2007). Возможность, которую следует проверить на мышах с нокаутом β2N265M, заключается в том, что GABA _A R, содержащие β2- и / или β1-субъединицу, более важны, чем те, которые содержат β3-субъединицу, для нечувствительного к Ro15-4513 действия высоких доз EtOH. опосредовано «трансмембранными / анестезирующими» сайтами EtOH в GABA _A Rs.

В дополнение к этим потенциальным прямым мишеням алкоголя, описанным выше, ряд рецепторов могут косвенно модулировать острые действия алкоголя; это может, например, включать механизмы, которые приводят к острой толерантности к алкоголю.Рецепторы, которые сами по себе не могут быть мишенями для алкоголя, включают, среди прочего, метаботропный аденозин (Dar, 1993), ГАМК _B (Wan et al ., 1996) и метаботропные рецепторы глутамата (Besheer et al ., 2006). ), а также ионотропные никотиновые рецепторы ацетилхолина (Steensland et al ., 2007). Кроме того, в соответствии с представлением о том, что многие острые действия алкоголя опосредуются (внесинаптическими) рецепторами ГАМК, системами, ответственными за поддержание и регулирование внеклеточной [ГАМК] (Richerson and Wu, 2003; Wu et al ., 2006; Glykys and Mody, 2007a) можно ожидать изменения поведенческих действий EtOH. Например, ингибиторы трансаминазы ГАМК, такие как аминооксиуксусная кислота и вигабатрин, приводят к повышенной чувствительности к алкоголю (Frye and Breese, 1982; Dar and Wooles, 1985), вероятно потому, что они вызывают увеличение внеклеточной [ГАМК], что приводит к усилению тонических потоков ГАМК (Overstreet и Westbrook, 2001; Wu et al ., 2003, 2007). Кроме того, изменения активности транспортеров ГАМК либо при нокаутах, либо во время блокады модуляторами транспортеров ГАМК, такими как тиагабин, приводят к изменениям чувствительности к алкоголю (Cai et al ., 2006), хотя эффекты являются сложными, отчасти из-за ожидаемых компенсаторных изменений, которые происходят у животных с глобальным нокаутом и при длительном лечении препаратами. Кроме того, предполагаемая роль транспортеров ГАМК в регуляции внесинаптического [ГАМК] как прямого, так и обратного транспорта ГАМК в динамическом равновесии (Gaspary et al ., 1998; Richerson and Wu, 2003) может быть еще одной причиной того, что эффекты ГАМК _{Специфические для} R действия препарата после вмешательства в активность транспортера ГАМК трудно интерпретировать (Fehr et al ., 2007).

В соответствии с представлением о том, что внесинаптическая [ГАМК] и внесинаптическая ГАМК _A R являются важными медиаторами эффектов EtOH, внесинаптическая [ГАМК] снижается у животных, получавших алкоголь (Leitch et al. ., 1977), и острый EtOH введение вызывает быструю интернализацию δ-субъединиц (Liang et al ., 2007). Как снижение внесинаптических [ГАМК], так и подавление рецепторов, содержащих δ-субъединицу, вероятно, способствуют толерантности к алкоголю и перекрестной толерантности к GABA _A R-специфическим агонистам, а также гипервозбудимости, наблюдаемой после отмены алкоголя (Cagetti et al ., 2003; Olsen и др. ., 2005).

Таким образом, хотя есть сходные доказательства того, что EtOH / Ro15-4513-чувствительные GABA _A R являются важными мишенями для алкоголя при низких и умеренных концентрациях алкоголя, такие эффекты, как EtOH-индуцированная гипотермия и, возможно, анальгезия, по-видимому, отсутствуют, или только частично опосредовано сайтами алкоголя, чувствительными к EtOH / Ro15-4513. Кроме того, при концентрациях алкоголя> 30 мМ нечувствительные к Ro15-4513 алкогольные мишени (или неспецифические эффекты) вносят важный вклад в седативное / снотворное / анестезирующее и летальное острое действие EtOH, хотя точный вклад многих возможных молекулярных мишеней для in vivo действий с высокими дозами алкоголя еще предстоит уточнить.

Сайты Ro15-4513 / EtOH в качестве потенциальных мишеней для лекарств: антагонисты алкоголя

Поведенческий антагонист алкоголя Ro15-4513 эффективен у многих млекопитающих, и высокая консервация последовательности ортологов GABA _A R млекопитающих позволяет предположить, что Ro15 Сайты -4513 / EtOH также консервативны у людей. В соответствии с этим представлением мы подтвердили, что действительно рекомбинантные человеческие α4β3δ-рецепторы, экспрессируемые в эмбриональных клетках почек человека, очень чувствительны к EtOH, и что действие 30 мМ EtOH избирательно отменяется с помощью 100 нМ Ro15-4513 чувствительным к флумазенилу образом (P Мира и др. ., не опубликовано). Учитывая, что другие лиганды BZ-сайта, такие как флумазенил и β-CCE, также демонстрируют высокое сродство к сайту EtOH / Ro15-4513 и, как было показано, обращают антагонизм к алкоголю Ro15-4513 (не действуя сами по себе как антагонисты алкоголя), кажется вероятно, что поведенческие антагонистические действия к алкоголю Ro15-4513 опосредуются исключительно сайтами BZ в GABA _A Rs. Однако, учитывая большое количество субъединиц GABA _A R, способных образовывать большое количество изоформ GABA _A R, присутствующих в головном мозге млекопитающих, мы не знаем, являются ли рецепторы, содержащие δ-субъединицы, единственными типами ГАМК. _A Rs, которые опосредуют эффекты EtOH, которые отменяются Ro15-4513.Фактически, наблюдение, что животные с нокаутом δ-субъединицы проявляют пониженную чувствительность к алкоголю для некоторых, но не всех эффектов низких доз EtOH (Mihalek et al ., 2001), предполагает, что, как это часто бывает, могут быть компенсаторные изменения. в глобальных нокаутах, или то, что содержащая δ-субъединицу GABA _A Rs может быть не единственными EtOH / Ro15-4513-чувствительными подтипами GABA _A R, присутствующими в головном мозге млекопитающих, или обоими подтипами. Дополнительные, еще не обнаруженные, подтипы GABA _A R, чувствительные к EtOH / Ro15-4513, могут предоставить возможность нацеливать лекарства на определенные подтипы рецепторов алкоголя.

К сожалению, Ro15-4513 бесполезен для людей из-за его короткого периода полураспада, составляющего всего около 30 минут, и частичной активности обратного агониста в более высоких дозах, что приводит к тремору у обезьян (Miczek and Weerts, 1987). Наблюдение за тем, что имидазобензодиазепины RY080, RY023 и RY024 первоначально развивались как α5-специфические частичные обратные агонисты (Lui et al. ., 1996; Skolnick et al. ., 1997), обратное поведенческое действие алкоголя in vivo в a аналогично Ro15-4513, привело к предположениям, что действия обратных агонистов на рецепторы, содержащие α5-субъединицу, приводят к антагонизму алкоголя (McKay et al ., 2004; Cook et al ., 2005). Сравнение химических структур RY080, RY023 и RY024 показывает, что эти соединения являются очень близкими структурными аналогами Ro15-4513 (см. Структурное сравнение). Все четыре соединения-антагониста спирта имеют большие объемные боковые цепи в положении C7 BZ-кольца, которые, как мы предполагаем, будут занимать сайт связывания спирта и конкурентно вытеснять спирт из его «высокоаффинного» сайта связывания на αβ3δ-рецепторах. Наше наблюдение, что эти соединения вытесняют Ro15-4513 из рецепторов α4β3δ (Hanchar et al ., 2006), предполагают, что высокое сродство Ro15-4513 и его близких структурных аналогов (RY080, RY023 и RY024) к классическим сайтам BZ, расположенным на границе α5γ-субъединицы в рецепторах, содержащих α5-субъединицу (и частично обратном эффективность агонистов α5-рецепторов), возможно, является совпадением и не связано с их действием в качестве антагонистов алкоголя. Это согласуется с наблюдением, что относительно высокие дозы этих имидазобензодиазепиновых препаратов необходимы для поведенческого антагонизма к алкоголю, и с недавним сообщением о том, что α5-специфический обратный агонист a5IA не является общим антагонистом алкоголя, таким как Ro15-4513 (Nutt et al. ., 2007). Тем не менее, Ro15-4513 и структурные аналоги RY080, RY023 и RY024 являются слабыми частичными обратными агонистами обильных подтипов GABA _A R, содержащих субъединицу γ, и еще предстоит определить, если и насколько отрицательны GABA _A Модуляция R способствует антагонизму алкоголя.

Структуры описанных антагонистов спирта Ro15-4513 (этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3- карбоксилат), RY024, RY023 и RY080, а также Ro15-1788 (этил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат; флумазенил).Флумазенил не является антагонистом алкоголя, но противодействует активности антагониста алкоголя Ro15-4513 в поведенческих анализах (и in vitro ). Поскольку единственное различие между флумазенилом и Ro15-4513 заключается в идентичности фрагмента R1, мы предлагаем модель, в которой фрагмент R1 в положении 8 имидазобензодиазепинового кольца Ro15-4513, а также RY023, RY024 и RY080 занимает связывающую спирт карман и, следовательно, конкурентным образом блокирует действие алкоголя на α4 / 6β3δ-рецепторы.Мы предполагаем, что фтор в флумазениле достаточно мал, чтобы он мог поместиться вместе с этанолом (EtOH) в соседний связывающий карман. Обратите внимание, что перечисленные соединения являются единственными «частичными обратными агонистами», которые, как сообщается, проявляют антагонизм к алкоголю. Фактически, довольно эффективный частичный обратный агонист этилового эфира β-карболин-3-карбоксилата (β-CCE; β-карболин), как было показано, блокирует активность антагониста алкоголя Ro15-4513 и замещает [ ³ H ] Ro15-4513 из рекомбинантных α4β3δ-рецепторов (Hanchar et al ., 2006). Также обратите внимание, что положение 8 имидазобензодиазепинового кольца эквивалентно положению 7 в бензодиазепиновом (BZ) кольце, положение, которое, как было установлено, близко к аминокислотному остатку (α1-101R и α6-100Q), критическому для BZ, а также Чувствительность к EtOH подтипов GABA _A R.

Ro15-4513 исключает предпочтение алкоголя и самостоятельное употребление алкоголя у крыс (Samson и др. ., 1989; июнь и др. ., 1994), предполагая участие EtOH / Ro15-4513-чувствительной ГАМК _A Rs в посредничестве гедонистических и, возможно, вызывающих привыкание действий, связанных с алкоголем.Таким образом, новые антагонисты алкоголя могут быть многообещающими для лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма. Кроме того, учитывая высокую частоту алкогольной интоксикации в отделениях неотложной помощи, может быть полезен комбинированный антагонист алкоголя / BZ с более длительным периодом полужизни, несмотря на ожидаемые ограничения таких новых потенциальных антагонистов алкоголя, действующих на рецепторы EtOH / Ro15-4513 при обращении алкогольное опьянение в очень высоких дозах. Кроме того, антагонисты алкоголя с более длительным периодом полувыведения и без побочных эффектов обратных агонистов, наблюдаемых с Ro15-4513 и родственными соединениями, могут быть чрезвычайно полезны для будущих исследований алкоголя, например, чтобы отличить воздействие алкоголя на нечувствительность к Ro15-4513 от воздействия на Ro15 -4513 чувствительных к алкоголю мишеней.Это может помочь, например, найти молекулярные мишени и механизм, которые опосредуют положительные эффекты долгосрочного потребления алкоголя от низкого до умеренного, о котором говорилось выше, исследования, которое может иметь огромные последствия для общественного здравоохранения.

Должны ли наркотики-антагонисты алкоголя быть общедоступными, например, чтобы люди могли безопасно ехать домой после вечерних развлечений, будет зависеть не только от их эффективности и безопасности, но и от законодательства, которое изменит определение легального алкогольного опьянения по критериям. кроме уровня алкоголя в крови.

Объекты Ro15-4513 / EtOH как потенциальные мишени для лекарств: миметики алкоголя (Synthehol)

У людей «самовведение» алкоголя редко приводит к уровням алкоголя в крови, которые превышают уровни, при которых антагонисты алкоголя, такие как Ro15-4513, могут быть эффективны. устранение моторно-координирующих, седативных, анксиолитических и положительных эффектов (концентрация алкоголя в крови около 30 мМ, что примерно вдвое превышает установленный законом предел вождения в США, см.). И наоборот, можно ожидать, что лекарство, которое связывается с высоким сродством и специфичностью с сайтом EtOH / Ro15-4513 и обладает алкогольной эффективностью, может быть довольно эффективным для имитации эффектов острых эффектов алкоголя, наблюдаемых при низких или умеренных дозах EtOH. .Такой алкоголь-миметический препарат не только не обладал бы отвращающим и токсическим действием ацетальдегидного метаболита алкоголя и метаболизмом алкоголя, но и в качестве лекарственного средства, принимаемого в миллиграммах, также не обладал бы калорийной «ценностью» потребления алкоголя. Кроме того, кажется вероятным, что такие миметики алкоголя, как аллостерические модуляторы BZ-сайта, могут быть более безопасными, чем сам алкоголь, потому что летальная токсичность, связанная с нечувствительными к Ro15-4513 действиями алкоголя, может отсутствовать. Более того, аналогично тому, как флумазенил, как сообщается, обращает вспять антагонизм к алкоголю Ro15-4513, флумазенил (одобренный FDA и доступный в клинике) вытесняет такие новые миметики алкоголя с места их действия и, таким образом, фармакологически обращает их действие.Таким образом, в некотором смысле можно ожидать, что синтетические миметики алкоголя будут напоминать вымышленный заменитель алкоголя «Синтехол» из сериала «Звездный путь»; Считается, что интоксикация синтеолом не вызывает похмелья и легко обратима. В последнее время высказывались предположения о таких синтетических миметиках алкоголя, с некоторым акцентом на предположение, что обратный агонизм ГАМК _A Rs, содержащей субъединицу α5, и активность обратного агониста в отношении этих подтипов рецепторов ответственны за антагонизм имидазобензодиазепинов Ro15- к алкоголю. 4513 (Натт, 2006).Однако, как обсуждалось выше, относительно высокие дозы Ro15-4513, а также специфический антагонизм к алкоголю, который включает механизм конкуренции с подтипами GABA _A R, противоречат представлению о том, что антагонизм к алкоголю обусловлен специфическим обратным агонистическим действием на высокоаффинные ( K _d <1 нМ) рецепторы, содержащие α5-субъединицу, но согласуются с предыдущим выводом о том, что Ro15-4513 специфически меняет важные действия алкоголя (Suzdak et al ., 1988).

Важный вопрос заключается в том, насколько могут вызывать привыкание синтетические миметики алкоголя, учитывая, что они могут активировать путь вознаграждения так же, как алкоголь, но без «перерыва отвращения», который связан с образованием ацетальдегида. Вопреки мнению, что такие наркотики вызывают сильную зависимость, можно утверждать, что большинство людей, употребляющих алкоголь, не проявляют физической зависимости и / или становятся зависимыми. Тем не менее, вызывающий привыкание потенциал таких алкогольных миметиков, безусловно, является проблемой, для решения которой будет полезно более глубокое понимание подтипов рецепторов и нейронных путей, которые опосредуют полезные действия алкоголя.

Фармакологические исследования давно сосредоточены на поиске специфических лигандов BZ-сайта, которые могут связываться и проявлять агонистическую эффективность только в отношении определенных подтипов классических рецепторов BZ. В частности, есть надежда найти селективные анксиолитические препараты, возможно, специфичные для ГАМК _A Rs, содержащей α2γ2-субъединицу (Low et al ., 2000). Как упоминалось выше, есть свидетельства того, что рецепторы, содержащие δ-субъединицу, могут быть только субфракцией рецепторов, сильно чувствительных к алкоголю / Ro15-4513.Хотя это неполное знание EtOH / Ro15-4513-чувствительной ГАМК _A Rs может в настоящее время ограничить наше понимание действия in vivo и алкоголя на эти рецепторы, это дает надежду, что в будущем мы сможем нацелить на алкоголь-миметические соединения. к специфическим подтипам рецепторов, чувствительных к EtOH / Ro15-4513. Это могло бы позволить имитировать, например, анксиолитическое, седативное, поднимающее настроение и противосудорожное действие алкоголя, при этом можно надеяться, что у вас будет возможность избежать вызывающих привыкание и двигательных «побочных эффектов».Кроме того, алкоголь эффективен в снижении эссенциального тремора у пациентов (Klebe et al ., 2005; Lorenz and Deuschl, 2007), и, следовательно, алкоголь-миметические соединения могут быть полезны в качестве противозачаточных средств.

Как упоминалось выше, существует ряд ожидаемых эффектов (анксиолиз, седативный, противосудорожный и антидепрессивный), которые могут сделать полезными препараты, имитирующие действие алкоголя. Могут ли такие лекарства когда-либо заменить алкоголь для рекреационного употребления, будет зависеть не только от безопасности и эффективности таких потенциальных лекарств, но и от того, будут ли власти, такие как EMEA (Европейское агентство по лекарственным средствам) или FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), одобряют такие препараты.Очевидно, что помимо вопросов фармакологии и разработки лекарств существует ряд психосоциальных, юридических и моральных вопросов. Возможно, наиболее вероятный сценарий состоит в том, что соединения, миметики алкоголя, будут разработаны для таких показаний, как тремор, тревога или в качестве противосудорожных препаратов. Как только такие наркотики будут признаны безопасными и эффективными, а их способность вызывать привыкание может быть оценена, возможно, тогда общества смогут рассматривать их как потенциально более здоровые альтернативы «старой доброй выпивке» и делать их, как и алкоголь, доступными для рекреационных целей.

Резюме

Учитывая простую структуру и высокие концентрации EtOH, которые необходимы для интоксикации, неудивительно, что ни один молекулярный механизм не может объяснить все плейотропные эффекты, которые потребление алкоголя оказывает на организм человека. Фактически, многие токсические эффекты алкоголя на наш организм на самом деле опосредованы не самим алкоголем, а метаболизмом алкоголя и его метаболитами, такими как ацетальдегид. В этом обзоре мы предлагаем разделить острые эффекты алкоголя у млекопитающих на эффекты, которые отменяются конкретными типами антагонистов имидазобензодиазепинового спирта (Ro15-4513, RY023, RY024 и RY080), и эффекты, которые не могут быть купированы антагонистами алкоголя.Эффекты алкоголя, обращенные антагонистом имидазобензодиазепинового спирта, вероятно, опосредованы подтипами ГАМК _A R, такими как рецепторы α4 / 6β3δ, тогда как нечувствительные к Ro15-4513 действия алкоголя, по-видимому, связаны с рядом различных алкогольных мишеней, которые могут включать ГАМК _A Rs. Наконец, мы обсуждаем полезность новых антагонистов алкоголя, а также миметиков алкоголя, которые могут специфически воздействовать на EtOH / Ro15-4513-чувствительную ГАМК _A Rs, и как их можно использовать для разработки новых лекарств с уникальными анксиолитическими, седативными и противосудорожными свойствами. а также потенциальные методы лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

Благодарности

Мы благодарим докторов Мееру Пратап и Томаса Отиса (Департамент нейробиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе) за полезные обсуждения и критические комментарии. Ограниченность места в сочетании с большим объемом работы в этой области сделали невозможным цитировать все соответствующие работы, и вместо этого мы попытались процитировать самые последние разработки и соответствующие обзоры. Эта работа была поддержана грантами NIH NS35985 и AA07680, а также фондами, предоставленными штатом Калифорния для медицинских исследований злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами RWO.

Сокращения

ADH	алкогольдегидрогеназа
ALDH, альдегиддегидрогеназа; BZ	бензодиазепин
EtOH	этанол
GABA	гамма-аминомасляная кислота
GABA A R	GABAor 9082 9082 9082 Оксидный рецептор ME 9085 9085 9082 Оксид 9085 система
Ro15-4513	этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат
Ro15-1788	этил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат (также известный как флумазенил)

Ссылки

• Adkins CE, Pillai GV, Kerby J, Bonnert TP, Haldon C, McKernan RM, et al.α ₄ β ₃ δ GABA _A рецепторов, характеризующихся измерениями мембранного потенциала на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии. J Biol Chem. 2001; 276: 38934–38939. [PubMed] [Google Scholar]
• Агуайо Л.Г., Панчетти ФК. Модуляция этанолом тока Cl ^—, активированного ГАМК и глицином, в культивируемых нейронах мыши. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 270: 61–69. [PubMed] [Google Scholar]
• Агуайо Л.Г., Peoples RW, Yeh HH, Yevenes GE. GABA _A рецепторы как молекулярные центры действия этанола.Прямые или косвенные действия. Curr Top Med Chem. 2002; 2: 869–885. [PubMed] [Google Scholar]
• Араухо Ф., Руано Д., Виторика Дж. Отсутствие ассоциации между дельта- и гамма-субъединицами в нативных рецепторах ГАМК (А) из головного мозга крысы. Eur J Pharmacol. 1998. 347: 347–353. [PubMed] [Google Scholar]
• Бенке Д., Мертенс С., Тржечак А., Гиллессен Д., Мёлер Х. Идентификация и иммуногистохимическое картирование подтипов рецепторов ГАМК _А , содержащих дельта-субъединицу, в головном мозге крысы. FEBS Lett.1991; 283: 145–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Бенсон Дж. А., Лоу К., Кейст Р., Мёлер Х., Рудольф У. Фармакология рекомбинантных рецепторов ГАМК _А , нечувствительных к диазепаму посредством точечно-мутировавших α-субъединиц. FEBS Lett. 1998. 431: 400–404. [PubMed] [Google Scholar]
• Бешир Дж., Стивенсон Р.А., Ходж К.В. Рецепторы mGlu5 участвуют в различительных стимулирующих эффектах самоуправления этанолом у крыс. Eur J Pharmacol. 2006; 551: 71–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bianchi MT, Macdonald RL.Нейростероиды смещают частичную активацию агонистов рецепторных каналов GABA _A с низкоэффективного стробирующего паттерна на высокоэффективный. J Neurosci. 2003; 23: 10934–10943. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бледнов Ю.А., Стоффель М., Альва Х., Харрис Р.А. Широкий механизм обезболивания: активация каналов GIRK2. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100: 277–282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Боффетта П., Хашиб М., Ла Веккья К., Затонски В., Рем Дж. Бремя рака, связанное с употреблением алкоголя.Int J Cancer. 2006. 119: 884–887. [PubMed] [Google Scholar]
• Boileau AJ, Baur R, Sharkey LM, Sigel E, Czajkowski C. Относительное количество кРНК, кодирующей субъединицы γ2, влияет на стимуляцию бензодиазепинами рецепторов GABA _A , экспрессированных в ооцитах Xenopus . Нейрофармакология. 2002. 43: 695–700. [PubMed] [Google Scholar]
• Bonetti EP, Burkhard WP, ​​Gabl M, Möhler H. Частичный обратный агонист бензодиазепина Ro15-4513 противодействует острым эффектам этанола у мышей и крыс.Br J Pharmacol. 1985; 86: 463С. [Google Scholar]
• Боргезе С.М., Сторстову С., Эберт Б., Херд М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. И др. Дельта-субъединица рецепторов GABA _A не придает чувствительности к низким концентрациям этанола. J Pharmacol Exp Ther. 2006. 316: 1360–1368. [PubMed] [Google Scholar]
• Ботта П., Мамели М., Флойд К.Л., Рэдклифф Р.А., Валенсуэла, Франция. Чувствительность к этанолу ГАМКергических токов в нейронах гранул мозжечка не увеличивается при единственной замене аминокислоты (R100Q) в субъединице рецептора альфа6 ГАМК.J Pharmacol Exp Ther. 2007. 323: 684–691. [PubMed] [Google Scholar]
• Brooks PJ, Theruvathu JA. Аддукты ДНК из ацетальдегида: последствия для канцерогенеза, связанного с алкоголем. Алкоголь. 2005. 35: 187–193. [PubMed] [Google Scholar]
• Кэбот Р. Связь алкоголя с артериосклерозом. ДЖАМА. 1904; 43: 774–775. [Google Scholar]
• Кагетти Э., Лян Дж., Спигельман И., Олсен Р.В. Прекращение хронического прерывистого лечения этанолом изменяет состав субъединиц, снижает синаптическую функцию и снижает поведенческие реакции на положительные аллостерические модуляторы рецепторов GABA _A .Mol Pharmacol. 2003. 63: 53–64. [PubMed] [Google Scholar]
• Cai YQ, Cai GQ, Liu GX, Cai Q, Shi JH, Shi J, et al. Мыши с генетически измененной экспрессией транспортера ГАМК подтипа I (GAT1) демонстрируют измененные поведенческие реакции на этанол. J Neurosci Res. 2006. 84: 255–267. [PubMed] [Google Scholar]
• Карр Л.Г., Спенс Дж. П., Питер Эрикссон С.Дж., Люменг Л., Ли Т.К. Крысы AA и ANA обнаруживают мутацию R100Q в субъединице α6 рецептора GABA _A . Алкоголь. 2003. 31: 93–97. [PubMed] [Google Scholar]
• Carta M, Mameli M, Valenzuela CF.Алкоголь усиливает ГАМКергическую передачу к гранулярным клеткам мозжечка за счет увеличения возбудимости клеток Гольджи. J Neurosci. 2004. 24: 3746–3751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casavant MJ. Фомепизол в лечении отравлений. Педиатрия. 2001; 107: 170. [PubMed] [Google Scholar]
• Cook JB, Foster KL, Eiler WJ, II, McKay PF, Woods J, II, Harvey SC и др. Селективный ГАМК _{Обратный агонист бензодиазепина} α5 противодействует нейроповеденческому действию алкоголя.Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1390–1401. [PubMed] [Google Scholar]
• Crabb DW, Dipple KM, Thomasson HR. Чувствительность к алкоголю, метаболизм алкоголя, риск алкоголизма и роль генотипов алкоголя и альдегиддегидрогеназы. J Lab Clin Med. 1993; 122: 234–240. [PubMed] [Google Scholar]
• Danysz W, Dyr W., Jankowska E, Glazewski S, Kostowski W. Участие рецепторов NMDA в острых и хронических эффектах этанола. Alcohol Clin Exp Res. 1992; 16: 499–504. [PubMed] [Google Scholar]
• Dar MS.Аденозинергическая модуляция мозга при острой моторной недостаточности, вызванной этанолом. Алкоголь Алкоголь Suppl. 1993; 2: 425–429. [PubMed] [Google Scholar]
• Dar MS, Wooles WR. GABA опосредует центральные эффекты острого и хронического этанола у мышей. Pharmacol Biochem Behav. 1985. 22: 77–84. [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвис Д.Л., Кроуфорд Д.К., Труделл Дж. Р., Михич С. Дж., Алкана Р. Л.. Множественные участки действия этанола в рецепторах глицина альфа1 и альфа2 предполагаются чувствительностью к антагонизму давления.J Neurochem. 2004. 89: 1175–1185. [PubMed] [Google Scholar]
• Эккардт MJ, File SE, Gessa GL, Grant KA, Guerri C, Hoffman PL, et al. Влияние умеренного употребления алкоголя на центральную нервную систему. Alcohol Clin Exp Res. 1998. 22: 998–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Энгблом А.С., Холопайнен И., Акерман К.Э. Индуцированный этанолом поток Cl ^— в гранулярных клетках мозжечка крысы, измеренный флуоресцентным датчиком. Brain Res. 1991; 568: 55–60. [PubMed] [Google Scholar]
• Эрикссон CJ, Сарвихарью М.Нарушение моторики, наркоз и переохлаждение этанолом: отдельные генетические механизмы. Алкоголь. 1984; 1: 59–62. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррант М., Калл-Кэнди С. ГАМК-рецепторы, гранулярные клетки и гены. Природа. 1993; 361: 302–303. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррант М., Нуссер З. Вариации на тему ингибирования: фазовая и тоническая активация рецепторов ГАМК _A . Nat Rev Neurosci. 2005. 6: 215–229. [PubMed] [Google Scholar]
• Фер С., Хоманн Н., Грюндер Г., Дилентейс Т.Ф., Бухгольц Г.Г., Чечко Н. и др.Тиагабин не ослабляет вызванную алкоголем активацию системы вознаграждения человека. Психофармакология (Берл) 2007; 191: 975–983. [PubMed] [Google Scholar]
• Файнберг-Задек П.Л., Трейстман С.Н. Бета-субъединицы являются важными модуляторами острой реакции на алкоголь в каналах BK человека. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31: 737–744. [PubMed] [Google Scholar]
• Филмор К.М., Керр В.К., Стоквелл Т., Чикрицс Т., Бостром А. Умеренное употребление алкоголя и снижение риска смертности: систематическая ошибка в проспективных исследованиях.Зависимость Res Theor. 2006. 14: 101–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Fleming M, Mihic SJ, Harris RA.III. Препараты, действующие на центральную нервную систему; Глава 22. Этанол Фармакология Гудмана и Гилмана 2005. В: Брантон Л.Л., Лазо Дж. С., Паркер К. Л. (ред.). 11-е изд. McGraw-Hill Companies Inc.: Сан-Диего, CA
• Fleming RL, Wilson WA, Swartzwelder HS. Величина и чувствительность к этанолу тонического GABA _{Опосредованное рецептором ингибирование в зубчатой ​​извилине изменяется от подросткового до взрослого возраста.J Neurophysiol. 2007. 97: 3806–3811. [PubMed] [Google Scholar]}
• Фридман Г.Д., Клацкий А.Л. Полезен ли алкоголь для вашего здоровья. N Engl J Med. 1993; 329: 1882–1883. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрай Г.Д., Бриз Г.Р. ГАМКергическая модуляция моторных нарушений, вызванных этанолом. J Pharmacol Exp Ther. 1982; 223: 750–756. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гаспари Х.Л., Ван В., Ричерсон, Великобритания. Опосредованное носителем высвобождение ГАМК активирует рецепторы ГАМК на нейронах гиппокампа. J Neurophysiol.1998. 80: 270–281. [PubMed] [Google Scholar]
• Glykys J, Mody I. Основной источник окружающей ГАМК, ответственный за тоническое торможение в гиппокампе мыши. J Physiol. 2007a; 582: 1163–1178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Glykys J, Peng Z, Chandra D, Homanics GE, Houser CR, Mody I. Новое естественное партнерство субъединицы рецептора GABA _A с высокой чувствительностью к этанолу. Nat Neurosci. 2007b; 10: 40–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Грассхофф К., Дрекслер Б., Рудольф Ю., Антковяк Б.Анестетики: связь молекулярных воздействий с клиническими эффектами. Curr Pharm Des. 2006; 12: 3665–3679. [PubMed] [Google Scholar]
• Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. Роль рецепторов GABA _A в острых и хронических эффектах этанола. Психофармакология (Берл) 1998; 139: 2–19. [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Chutsrinopkun P, Meera P, Supavilai P, Sieghart W., Wallner M, et al. Этанол эффективно и конкурентно ингибирует связывание антагониста алкоголя Ro15-4513 с рецепторами α _4/6 β ₃ δ ГАМК _A .Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 8546–8550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Dodson PD, Olsen RW, Otis TS, Wallner M. Вызванное алкоголем моторное нарушение, вызванное повышенной активностью внесинаптического рецептора GABA _A . Nat Neurosci. 2005. 8: 339–345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Wallner M, Olsen RW. Воздействие алкоголя на рецепторы GABA _A : ответом являются внесинаптические рецепторы. Life Sci. 2004; 76: 1–8. [PubMed] [Google Scholar]
• Hoffman PL, Tabakoff B, Szabo G, Suzdak PD, Paul SM.Влияние имидазобензодиазепина, Ro15-4513, на нарушение координации движений и гипотермию, вызываемую этанолом и пентобарбиталом. Life Sci. 1987. 41: 611–619. [PubMed] [Google Scholar]
• Икеда К., Кобаяши Т., Куманиши Т., Яно Р., Сора И., Ники Х. Молекулярные механизмы анальгезии, вызванной опиоидами и этанолом: канал GIRK является одним из ключевых. Neurosci Res. 2002. 44: 121–131. [PubMed] [Google Scholar]
• Жекье Э. Потребление алкоголя и масса тела: парадокс. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 173–174.[PubMed] [Google Scholar]
• Джун Х.Л., Хьюз Р.В., Сперлок Х.Л., Льюис М.Дж. Самостоятельное введение этанола у крыс, которые свободно кормили и поили: эффекты одного только Ro15-4513 и в сочетании с Ro15-1788 (флумазенил) Psychopharmacology (Berl) 1994; 115: 332-339. [PubMed] [Google Scholar]
• Юрд Р., Аррас М., Ламберт С., Дрекслер Б., Зигварт Р., Крестани Ф. и др. Общие анестезирующие действия in vivo сильно ослаблены точечной мутацией в субъединице β3 рецептора GABA _A .FASEB J. 2003; 17: 250–252. [PubMed] [Google Scholar]
• Клацкий А.Л. Комментарий: может ли воздержание от алкоголя быть опасным для вашего здоровья. Int J Epidemiol. 2001; 30: 739–742. [PubMed] [Google Scholar]
• Клацкий А.Л. Пей за свое здоровье. Sci Am. 2003. 288: 74–81. [PubMed] [Google Scholar]
• Klebe S, Stolze H, Grensing K, Volkmann J, Wenzelburger R, Deuschl G. Влияние алкоголя на походку у пациентов с эссенциальным тремором. Неврология. 2005; 65: 96–101. [PubMed] [Google Scholar]
• Кляйн Г., Гардивал А., Шефер А., Паннинг Б., Брайтмайер Д.Влияние этанола на блокировку одиночных натриевых каналов сердца. Forensic Sci Int. 2007. 171: 131–135. [PubMed] [Google Scholar]
• Кобаяши Т., Икеда К., Кодзима Х., Ники Х., Яно Р., Йошиока Т. и др. Этанол открывает активированные G-белком внутрь, выпрямляя каналы K ⁺ . Nat Neurosci. 1999; 2: 1091–1097. [PubMed] [Google Scholar]
• Колата Г. Новый препарат борется с алкогольным опьянением. Наука. 1986; 234: 1198–1199. [PubMed] [Google Scholar]
• Korpi ER. Роль рецепторов GABA _A в действиях алкоголя и при алкоголизме: последние достижения.Алкоголь Алкоголь. 1994. 29: 115–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Leitch GJ, Backes DJ, Siegman FS, Guthrie GD. Возможная роль ГАМК в развитии толерантности к алкоголю. Experientia. 1977; 33: 496–498. [PubMed] [Google Scholar]
• Лян Дж., Сурьянараян А., Абриам А., Снайдер Б., Олсен Р. В., Спигельман И. Механизмы обратимой пластичности рецептора ГАМК _A после отравления этанолом. J Neurosci. 2007. 27: 12367–12377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Liang J, Zhang N, Cagetti E, Houser CR, Olsen RW, Spigelman I.Хроническое прерывистое индуцированное этанолом переключение действия этанола с внесинаптических рецепторов на синаптические рецепторы GABA _A гиппокампа. J Neurosci. 2006; 26: 1749–1758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lieber CS. Биохимические и молекулярные основы алкогольного повреждения печени и других тканей. N Engl J Med. 1988; 319: 1639–1650. [PubMed] [Google Scholar]
• Либер К.С. Микросомальная система окисления этанола (MEOS): первые 30 лет (1968–1998) — обзор. Alcohol Clin Exp Res.1999; 23: 991–1007. [PubMed] [Google Scholar]
• Либер К.С. Метаболизм алкоголя. Clin Liver Dis. 2005; 9: 1–35. [PubMed] [Google Scholar]
• Liljequist S, Engel J. Влияние ГАМКергических агонистов и антагонистов на различные изменения поведения, вызванные этанолом. Психофармакология (Берл) 1982; 78: 71–75. [PubMed] [Google Scholar]
• Liljequist S, Engel JA. Влияние антагонистов ГАМК и бензодиазепиновых рецепторов на антиконфликтное действие диазепама или этанола. Pharmacol Biochem Behav.1984; 21: 521–525. [PubMed] [Google Scholar]
• Липски Дж., Шен М.Л., Нейлор С. In vivo ингибирование альдегиддегидрогеназы дисульфирамом. Chem Biol Interact. 2001; 130–132: 93–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Lister RG, Nutt DJ. Является ли Ro15-4513 специфическим антагонистом алкоголя. Trends Neurosci. 1987; 10: 223–225. [Google Scholar]
• Lister RG, Nutt DJ. Ro15-4513 и его взаимодействие с этанолом. Пропаганда злоупотребления алкоголем и наркотиками. 1988. 7: 119–123. [PubMed] [Google Scholar]
• Lorenz D, Deuschl G.Обновленная информация о патогенезе и лечении эссенциального тремора. Curr Opin Neurol. 2007. 20: 447–452. [PubMed] [Google Scholar]
• Low K, Crestani F, Keist R, Benke D, Brunig I., Benson JA, et al. Молекулярный и нейрональный субстрат для избирательного ослабления беспокойства. Наука. 2000. 290: 131–134. [PubMed] [Google Scholar]
• Луи Р., Ху Р. Дж., Чжан Х., Сколник П., Кук Дж. М.. Синтез и фармакологические свойства новых 8-замещенных имидазобензодиазепинов: высокоаффинные, селективные зонды для α5-содержащих рецепторов GABA _A .J Med Chem. 1996; 39: 1928–1934. [PubMed] [Google Scholar]
• Mailliard WS, Diamond I. Последние достижения в нейробиологии алкоголизма: роль аденозина. Pharmacol Ther. 2004; 101: 39–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Маккей П.Ф., Фостер К.Л., Мейсон Д., Каммингс Р., Гарсия М., Уильямс Л.С. и др. Лиганд с высоким сродством к ГАМК _{-рецептор} , содержащий субъединицу α5, противодействует нейроповеденческим эффектам этанола у крыс Long-Evans. Психофармакология (Берл) 2004; 172: 455–462.[PubMed] [Google Scholar]
• Мессинг Р.О., Карпентер К.Л., Даймонд I, Гринберг Д.А. Этанол регулирует кальциевые каналы в клональных нервных клетках. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 6213–6215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Miczek KA, Weerts EM. Судороги у животных, получавших лекарственные препараты. Наука. 1987; 235: 1127–1128. [PubMed] [Google Scholar]
• Михалек Р. М., Бауэрс Б. Дж., Венер Дж. М., Кралич Дж. Э., ВанДорен М. Дж., Морроу А. Л. и др. GABA _{Мыши с нокаутом δ-субъединицы} -рецептора имеют множественные дефекты в поведенческих реакциях на этанол.Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25: 1708–1718. [PubMed] [Google Scholar]
• Михич С.Дж., Йе Кью, Вик М.Дж., Колчин В.В., Красовски М.Д., Финн С.Е. и др. Сайты алкоголя и летучих анестетиков действуют на рецепторы GABA _A и глицина. Природа. 1997. 389: 385–389. [PubMed] [Google Scholar]
• Мизой Ю., Иджири И., Тацуно Ю., Кидзима Т., Фудзивара С., Адачи Дж. И др. Связь между покраснением лица и уровнем ацетальдегида в крови после приема алкоголя. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 303–311.[PubMed] [Google Scholar]
• Mody I, Glykys J, Wei W. Новое значение слова «джин и тоник»: тонизирующее подавление как цель действия этанола в мозге. Алкоголь. 2007. 41: 145–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Морроу А.Л., ВанДорен М.Дж., Флеминг Р., Пенланд С. Взаимодействие этанола и нейростероидов в мозге. Int Rev Neurobiol. 2001. 46. С. 349–377. [PubMed] [Google Scholar]
• Mukamal KJ, Conigrave KM, Mittleman MA, Camargo CA, Jr, Stampfer MJ, Willett WC, et al.Роль режима употребления алкоголя и типа употребляемого алкоголя при ишемической болезни сердца у мужчин. N Engl J Med. 2003. 348: 109–118. [PubMed] [Google Scholar]
• Mycyk MB, Leikin JB. Обзор антидота: фомепизол при отравлении метанолом. Am J Ther. 2003; 10: 68–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Nestoros JN. Этанол специфически усиливает ГАМК-опосредованную нейротрансмиссию в коре головного мозга кошек. Наука. 1980; 209: 708–710. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ. Альтернативы алкоголю — цель психофармакологии.J Psychopharmacol. 2006. 20: 318–320. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ, Besson M, Wilson SJ, Dawson GR, Lingford-Hughes AR. Блокада амнестической активности алкоголя у людей обратным агонистом бензодиазепиновых рецепторов подтипа α5. Нейрофармакология. 2007. 53: 810–820. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ, Lister RG, Rusche D, Bonetti EP, Reese RE, Rufener R. Ro15-4513 не защищает крыс от летального воздействия этанола. Eur J Pharmacol. 1988. 151: 127–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Olsen RW, Hanchar HJ, Meera P, Wallner M.Подтипы рецепторов GABA _A : рецепторы «одного бокала вина». Алкоголь. 2007. 41: 201–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Olsen RW, Liang J, Cagetti E, Spigelman I. Пластичность рецепторов GABA _A в мозге крыс, получавших хронический прерывистый этанол. Neurochem Res. 2005; 30: 1579–1588. [PubMed] [Google Scholar]
• Отис Т. Комментарий на «Чувствительность к этанолу ГАМКергических токов в нейронах гранул мозжечка не увеличивается при одном изменении аминокислоты (R100Q) в субъединице рецептора α6 GABA _A ».J Pharmacol Exp Ther. 2008. 324: 399–400. [PubMed] [Google Scholar]
• Overstreet LS, Westbrook GL. Парадоксальное уменьшение синаптического торможения вигабатрином. J Neurophysiol. 2001; 86: 596–603. [PubMed] [Google Scholar]
• Пол С.М. Чувствительные к алкоголю рецепторы ГАМК и антагонисты алкоголя. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 8307–8308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Пиркер С., Шварцер С., Визельталер А., Зигарт В., Сперк Г. Рецепторы ГАМК _А : иммуноцитохимическое распределение 13 субъединиц в мозге взрослой крысы.Неврология. 2000; 101: 815–850. [PubMed] [Google Scholar]
• Притчетт Д.Б., Зонтхаймер Х., Шиверс Б.Д., Имер С., Кеттенманн Х., Скофилд П.Р. и др. Важность новой субъединицы рецептора GABA _A для бензодиазепиновой фармакологии. Природа. 1989; 338: 582–585. [PubMed] [Google Scholar]
• Рамчандани В.А., Босрон В.Ф., Ли Т.К. Достижения исследований метаболизма этанола. Патол Биол (Париж) 2001; 49: 676–682. [PubMed] [Google Scholar]
• Рейнольдс Дж. Н., Прасад А., Макдональд Дж. Ф. Модуляция этанолом активированных рецептором ГАМК токов Cl ^— в нейронах центральной нервной системы цыплят, крыс и мышей.Eur J Pharmacol. 1992; 224: 173–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Ричерсон Г.Б., Ву Ю. Динамическое равновесие переносчиков нейромедиаторов: больше не только для обратного захвата. J Neurophysiol. 2003. 90: 1363–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Room R, Babor T, Rehm J. Алкоголь и общественное здравоохранение. Ланцет. 2005; 365: 519–530. [PubMed] [Google Scholar]
• Samson HH, Haraguchi M, Tolliver GA, Sadeghi KG. Антагонизм обратных агонистов бензодиазепина Ro15-4513 и FG 7142 к усилению этанолом поведения: связь с усилением сахарозы.Pharmacol Biochem Behav. 1989; 33: 601–608. [PubMed] [Google Scholar]
• Мыши Sanchis-Segura C, Cline B, Jurd R, Rudolph U, Spanagel R. терпимость и уход. Neurosci Lett. 2007; 416: 275–278. [PubMed] [Google Scholar]
• Санна А., Конгедду Э, Порселла А., Саба Л., Пистис М., Пейс М. и др. Характеристика субъединицы GABA _A α6 дикого типа (R100R) и мутантной (Q100Q) субъединицы α6 у сардинских крыс, не предпочитающих алкоголь (sNP) Brain Res.2003; 967: 98–105. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантакумар В., Валлнер М., Отис Т. Этанол действует непосредственно на внесинаптические подтипы рецепторов ГАМК _и , усиливая тоническое подавление. Алкоголь. 2007. 41: 211–221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Skolnick P, Hu RJ, Cook CM, Hurt SD, Trometer JD, Liu R, et al. [ ³ H] RY 80: высокоаффинный селективный лиганд для рецепторов GABA _A , содержащий субъединицы α5. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 283: 488–493.[PubMed] [Google Scholar]
• Стинсленд П., Симмс Дж. А., Холгейт Дж., Ричардс Дж. К., Бартлетт С. Е.. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2, избирательно снижает потребление и поиск этанола. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 12518–12523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sundstrom-Poromaa I, Smith DH, Gong QH, Sabado TN, Li X, Light A, et al. Гормонально регулируемые рецепторы α ₄ β ₂ δ GABA _A являются мишенью для алкоголя.Nat Neurosci. 2002; 5: 721–722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Suter PM. Является ли употребление алкоголя фактором риска увеличения веса и ожирения. Критик Rev Clin Lab Sci. 2005. 42: 197–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Suzdak PD, Glowa JR, Crawley JN, Schwartz RD, Skolnick P, Paul SM. Селективный имидазобензодиазепиновый антагонист этанола у крыс. Наука. 1986a; 234: 1243–1247. [PubMed] [Google Scholar]
• Суздак П.Д., Пол С.М., Кроули Дж. Влияние Ro15-4513 и других обратных агонистов бензодиазепиновых рецепторов на вызванную алкоголем интоксикацию у крыс.J Pharmacol Exp Ther. 1988; 245: 880–886. [PubMed] [Google Scholar]
• Суздак П.Д., Шварц Р.Д., Сколник П., Пол С.М. Этанол стимулирует опосредованный рецептором гамма-аминомасляной кислоты транспорт хлоридов в синаптоневросомах головного мозга крысы. Proc Natl Acad Sci USA. 1986b; 83: 4071-4075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сяпин П.Дж., Джи К.В., Алкана Р.Л. Ro15-4513 по-разному влияет на гипноз и гипотермию, вызванные этанолом. Brain Res Bull. 1987. 19: 603–605. [PubMed] [Google Scholar]
• Шмитко П.Е., Верма С.Страницы пациентов кардиологии. Красное вино и твое сердце. Тираж. 2005; 111: e10 – e11. [PubMed] [Google Scholar]
• Томассон Х.Р., Крабб Д.В., Эденберг Х.Дж., Ли Т.К. Полиморфизм алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм. Behav Genet. 1993. 23: 131–136. [PubMed] [Google Scholar]
• Томассон Х.Р., Эденберг Х.Дж., Крабб Д.В., Май XL, Джером Р.Э., Ли Т.К. и др. Генотипы алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм у китайских мужчин. Am J Hum Genet. 1991; 48: 677–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Uusi-Oukari M, Korpi ER.Специфические изменения рецепторов GABA _A мозжечка у чувствительных к алкоголю линии крыс ANT. Alcohol Clin Exp Res. 1991; 15: 241–248. [PubMed] [Google Scholar]
• Vallee BL. Алкоголь в западном мире. Sci Am. 1998. 278: 80–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Валлнер М., Ханчар Х. Дж., Олсен Р. У. Этанол усиливает рецепторы α4β3δ и α6β3δ GABA _A в низких концентрациях, которые, как известно, влияют на людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 15218–15223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW.Острое воздействие алкоголя в малых дозах на подтипы рецепторов GABA _A . Pharmacol Ther. 2006a; 112: 513–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW. Воздействие низких доз алкоголя на рецепторы α4β3δ ГАМК _A отменяется поведенческим антагонистом алкоголя Ro15-4513. Proc Natl Acad Sci USA. 2006b; 103: 8540–8545. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Ф.Дж., Бертон Ф., Мадамба С.Г., Франческони В., Сиггинс Г.Р. Низкие концентрации этанола усиливают ГАМКергические ингибирующие постсинаптические потенциалы в пирамидных нейронах гиппокампа только после блокирования рецепторов ГАМК _B .Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 5049–5054. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wei W., Faria LC, Mody I. Низкие концентрации этанола избирательно усиливают тоническое ингибирование, опосредованное рецепторами GABA _A , содержащими субъединицу δ, в нейронах гиппокампа. J Neurosci. 2004; 24: 8379–8382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I. Перисинаптическая локализация рецепторов ГАМК _A , содержащих субъединицу δ, и их активация за счет распространения ГАМК у мышей зубчатые извилины.J Neurosci. 2003; 23: 10650–10661. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Weiner JL, Gu C, Dunwiddie TV. Дифференциальная чувствительность к этанолу субпопуляций синапсов GABA _A на пирамидных нейронах СА1 гиппокампа крысы. J Neurophysiol. 1997. 77: 1306–1312. [PubMed] [Google Scholar]
• White G, Lovinger DM, Weight FF. Этанол подавляет ток, активируемый NMDA, но не изменяет ток, активируемый ГАМК, в изолированном нейроне взрослого млекопитающего. Brain Res. 1990; 507: 332–336.[PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Diez-Sampedro A, Richerson GB. Невезикулярная тормозная нейротрансмиссия через обращение транспортера ГАМК GAT-1. Нейрон. 2007; 56: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Richerson GB. Вигабатрин вызывает тоническое подавление через обращение транспортера ГАМК без увеличения высвобождения везикулярной ГАМК. J Neurophysiol. 2003; 89: 2021–2034. [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Richerson GB. Трансмембранный градиент натрия влияет на концентрацию ГАМК в окружающей среде, изменяя равновесие транспортеров ГАМК.J Neurophysiol. 2006; 96: 2425–2436. [PubMed] [Google Scholar]
• Захари С., Гордис Э. Умеренное употребление алкоголя и здоровье сердечно-сосудистой системы. Proc Assoc Am Physitors. 1999; 111: 148–158. [PubMed] [Google Scholar]
• Целлер А., Аррас М., Джурд Р., Рудольф У. Картирование вклада β3-содержащих рецепторов ГАМК _A в действие летучих и внутривенных общих анестетиков. BMC Pharmacol. 2007; 7: 2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zernig G, Saria A, Kurz M, O’Malley SS.Справочник по алкоголизму 2000CRC Press: Boca Raton, FL; (eds) [Google Scholar]
• Чжан X, Ли С.Ю., Браун Р.А., Рен Дж. Этанол и ацетальдегид при алкогольной кардиомиопатии: от плохого к уродливому на пути к окислительному стрессу. Алкоголь. 2004. 32: 175–186. [PubMed] [Google Scholar]

сайт антагониста имидазобензодиазепинового спирта на подтипах рецепторов ГАМК как возможность для разработки лекарств?

Br J Pharmacol. 2008 May; 154 (2): 288–298.

M Wallner

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

RW Olsen

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния , США

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Поступила в редакцию 18 октября 2007 г .; Пересмотрено 13 декабря 2007 г .; Принята в печать 18 декабря 2007 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Алкоголь (этанол, EtOH) обладает плейотропным действием и вызывает ряд острых и долгосрочных эффектов из-за прямого воздействия на алкогольные мишени, а также эффектов метаболитов алкоголя и метаболизма. Многие пагубные последствия для здоровья происходят из-за метаболизма EtOH и метаболитов, в частности ацетальдегида, высокая реакционная способность которого приводит к неспецифическим химическим модификациям белков и нуклеиновых кислот. Как и ацетальдегид, алкоголь широко считается неспецифическим лекарством, несмотря на довольно убедительные доказательства причастности ингибирующих рецепторов ГАМК _A (ГАМК _A Rs) к острым действиям алкоголя, например, лиганда ГАМК _A R, имидазобензодиазепина Ro15- 4513 противодействует многим видам алкоголя в малых и средних дозах у млекопитающих.Поэтому было довольно неожиданным, что многочисленные типы синаптических GABA _A R обычно не реагируют на соответствующие низкие концентрации EtOH. Напротив, содержащая δ-субъединицу GABA _A Rs и внесинаптические тонические токи GABA, опосредованные этими рецепторами, чувствительны к концентрациям алкоголя, которые достигаются в крови и тканях во время потребления алкоголя от низкого до умеренного. Недавно мы показали, что усиление низких доз алкоголя на высокочувствительных к алкоголю подтипах GABA _A R противодействует Ro15-4513 явно конкурентным образом, обеспечивая молекулярное объяснение поведенческого антагонизма алкоголя Ro15-4513.Идентификация сайта связывания Ro15-4513 / EtOH на уникальных подтипах GABA _A R открывает возможность охарактеризовать этот сайт (-ы) спирта и провести скрининг соединений, которые модулируют функцию EtOH / Ro15-4513-чувствительной GABA _A Rs. Полезность таких лекарств может варьироваться от новых антагонистов алкоголя, которые могут быть полезны в отделении неотложной помощи, до лекарств для лечения алкоголизма, а также алкогольных миметиков для использования острых положительных эффектов алкоголя.

Ключевые слова: алкоголь, антагонист алкоголя, Ro15-4513, тонизирующий ток ГАМК, синтехол, β-карболин, тонизирующий ток ГАМК

Введение

понимание молекулярных механизмов действия алкоголя важно для здоровья и благополучия человека.Цель этого обзора — обсудить наш текущий взгляд на биохимические механизмы, с помощью которых потребление алкоголя влияет на физиологию млекопитающих. Широкое распространение алкоголя, вероятно, связано с его анксиолитическим, улучшающим настроение и положительным действием на мозг млекопитающих. Кроме того, существуют многочисленные исследования, показывающие, что регулярное употребление алкоголя от низкого до умеренного имеет значительные положительные эффекты, в частности, на сердечно-сосудистую систему (Friedman and Klatsky, 1993). Напротив, злоупотребление алкоголем и алкоголизм причиняют огромные страдания людям с серьезными пагубными последствиями для здоровья, такими как алкогольная болезнь печени и сердца, повышенный риск инсульта, хроническая диарея и алкогольная деменция (Zernig et al ., 2000; Fleming et al ., 2005). Имеются данные, свидетельствующие о том, что метаболизм алкоголя и, в частности, метаболита ацетальдегида, является важным медиатором острой и долгосрочной токсичности алкоголя. Мы также обсуждаем острое прямое действие алкоголя на многие предполагаемые «алкогольные рецепторы» в мозге млекопитающих, с акцентом на подтипы высокочувствительного к алкоголю γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) _A рецептора (ГАМК _A R), у которых низко- Повышение дозы алкоголя в умеренных дозах может быть отменено у млекопитающих с помощью бензодиазепинового (BZ) поведенческого антагониста алкоголя Ro15-4513.Наше открытие, что BZ Ro15-4513 является конкурентным антагонистом алкоголя и может быть замещен несколькими другими лигандами BZ-сайта, предполагает, что сайт алкоголя на содержащей δ-субъединицу GABA _A Rs является связывающим карманом, «гомологичным» классическому БЖ сайтов. Это позволяет нам использовать обширные знания и огромную фармакопею соединений, которые были разработаны для классических сайтов BZ, для разработки лигандов сайта алкоголь / Ro15-4513 с антагонистом алкоголя, а также с алкогольно-миметической активностью. Это может привести к появлению новых анксиолитических, седативных / снотворных препаратов и новых полезных антагонистов алкоголя, которые могут снизить потребление алкоголя у пациентов, страдающих от злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

Плейотропные эффекты алкоголя

Алкоголь в обществе имеет долгую историю (Vallee, 1998) и, помимо кофеина и никотина, является наиболее широко используемым наркотиком, вызывающим привыкание и которым злоупотребляют, и имеет ряд эффектов на наш организм. . В порядке увеличения дозы (или количества напитков) алкоголь обладает анксиолитическим, улучшающим настроение и успокаивающим действием, замедляет время реакции, вызывает нарушение координации движений и ухудшает способность рассуждать (что делает вождение автомобиля опасным и незаконным). В очень высоких дозах алкоголь вызывает потерю сознания (то есть действует как анестетик).Кроме того, чрезмерное увлечение часто вызывает тошноту и рвоту как первые симптомы острого алкогольного опьянения, а на следующий день человек просыпается с похмельем, характеризующимся головной болью, сопровождающейся жаждой и общим страданием. Злоупотребление алкоголем является серьезной проблемой общественного здравоохранения и приводит к повышенному риску травм и смерти, а также к плохому функционированию в обществе (семье, работе и закону). Кроме того, хроническое злоупотребление алкоголем в течение многих лет и десятилетий приводит к повреждению печени (Lieber, 1988) и сердечным заболеваниям (например, алкогольной кардиомиопатии) и вызывает небольшое, но значительное повышение риска многих типов рака (Room et al. al ., 2005; Boffetta et al ., 2006).

С другой стороны, еще в 1904 году было отмечено, что употребление алкоголя связано с положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему (Cabot, 1904). В настоящее время существует почти единодушное согласие (но см. Fillmore et al ., 2006), что регулярное потребление алкоголя от низкого до умеренного приводит к значительным положительным последствиям для здоровья и долголетия (Zakhari and Gordis, 1999; Klatsky, 2003; Mukamal et al. al ., 2003). Регулярное потребление алкоголя от слабого до умеренного (определяется как 1-3 стандартных порции алкоголя в день) связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (то есть ишемической болезни сердца и ишемического инсульта).Так называемый «французский парадокс» утверждает, что регулярное употребление алкоголя, особенно красного вина, возможно, особенно полезно (Szmitko and Verma, 2005), компенсирует нездоровый образ жизни с высоким потреблением жиров и высокой распространенностью курения (Klatsky, 2003). Однако положительные эффекты EtOH при низких и умеренных дозах устраняются уже при немного более высоких дозах (> 2–3 стандартных порций в день). Эти пагубные эффекты алкоголя приводят к J-образной кривой доза – смертность, где первоначальные защитные эффекты при потреблении от низкого до умеренного превращаются в отрицательные эффекты при дальнейшем увеличении потребления EtOH.Из-за этой J-образной кривой доза – смертность и риска того, что поощрение употребления алкоголя может привести к (или может способствовать продолжению) злоупотребления алкоголем, медицинские рекомендации Американской кардиологической ассоциации в настоящее время обычно не рекомендуют умеренное потребление алкоголя пациентам, которые в настоящее время не пейте (Клацкий, 2001). Однако персонализированный анализ риска / пользы может предположить, что люди с риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, но с низким риском злоупотребления алкоголем и алкоголизма, могут извлечь существенную пользу для здоровья из регулярного употребления алкоголя от низкого до умеренного.

Метаболизм алкоголя и ацетальдегид ответственны за большую часть краткосрочной и долгосрочной токсичности алкоголя.

Выведение алкоголя в значительной степени осуществляется в печени за счет окисления алкоголя до ацетальдегида. Существует два основных пути выведения алкоголя: (1) путь конститутивно активных альдегиддегидрогеназ (ADHes) (2) индуцибельный путь выведения алкоголя, также называемый микросомальным m микросомальным e thanol- o xidizing s система (MEOS;).ADH имеют более высокое сродство к алкоголю (низкое Michaelis-Menten, K _m ), чем MEOS, и поэтому ответственны за большую часть выведения при низкой концентрации алкоголя в крови, тогда как индуцибельный путь MEOS становится более важным при высоком уровне алкоголя. уровни и у постоянных потребителей алкоголя (Lieber, 1999). Ацетальдегид, продуцируемый ADH и MEOS, далее метаболизируется альдегиддегидрогеназами (ALDH) до ацетата, который, в свою очередь, используется для синтеза жирных кислот или сжигается в цикле лимонной кислоты для производства энергии (см.).Предполагая, что ежедневное потребление калорий составляет около 2000 ккал и калорийность алкоголя составляет 7,1 ккал г ^-1 , умеренное потребление алкоголя из двух стандартных напитков в день (стандартный напиток составляет 14 г EtOH) повысит общее потребление калорий на около 200 ккал или около 10% (без учета дополнительных питательных веществ, содержащихся во многих алкогольных напитках). Таким образом, алкоголь, употребляемый с алкогольными напитками, вносит значительный вклад, даже при умеренных или низких уровнях потребления, в ежедневное потребление калорийной пищи.Это привело к предположению, что употребление алкоголя может быть фактором риска увеличения веса и ожирения. Однако вопрос о том, связано ли употребление алкоголя с увеличением веса, все еще остается без ответа, и, по сути, эпидемиологические исследования показали, что во многих случаях потребление алкоголя парадоксальным образом связано с более низкой массой тела (Jequier, 1999; Suter, 2005).

Метаболизм алкоголя и метаболиты алкоголя в значительной степени ответственны за токсичность спиртов (этанол (EtOH), метанол и этиленгликоль).( a ) Путь конститутивного алкогольдегидрогеназы (ADH) продуцирует ацетальдегид, который далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой (ALDH). Снижение активности АЛДГ у лиц с малоактивной версией АЛДГ, а также блокировка АЛДГ такими лекарствами, как дисульфирам, связаны с накоплением ацетальдегида и отвращающими реакциями на прием EtOH. Конкурентный блокатор наиболее распространенных форм АДГ, фомепизол, теперь используется (вместо этанола) для лечения отравления метанолом и этиленгликолем за счет замедления превращения метанола и этиленгликоля в их высокотоксичные метаболиты.( b ) В индуцибельной микросомальной окислительной системе этанола (MEOS) используется система цитохрома P 450 для преобразования EtOH в ацетальдегид. После хронического употребления алкоголя активность этой системы увеличивается из-за повышения, в частности, изоформы CYP2E1 цитохрома P 450. Активная регуляция этой системы способствует толерантности к алкоголю, и вполне вероятно, что окислительный стресс, связанный с активация MEOS вносит важный вклад в вызванное алкоголем повреждение печени.

Метаболит EtOH ацетальдегид опосредует большую часть неприятных «побочных эффектов» и похмелья, возникающих после чрезмерного употребления алкоголя. Острая токсичность ацетальдегида показана у лиц, несущих неактивную форму ALDh3 ^* 2 (митохондриальная альдегиддегидрогеназа 2). Полиморфизм ALDh3 ^* 2, частый аллель в некоторых популяциях Восточной Азии, связан с «реакцией прилива крови» сразу после приема алкоголя. «Реакция промывки» происходит из-за повышенного уровня ацетальдегида (Mizoi et al ., 1979; Thomasson et al., ., 1991, 1993) и лица, несущие неактивную форму альдегид-разлагающего фермента (ALDh3 ^* 2), демонстрируют резко сниженный риск алкоголизма (Crabb et al ., 1993). Токсичность ацетальдегида «используется» блокаторами ALDH, такими как дисульфирам (антабус), и приводит к накоплению ацетальдегида (Lipsky et al ., 2001; Ramchandani et al ., 2001) (). Повышенная концентрация ацетальдегида у лиц с дефицитом альдегиддегидрогеназы, а также у пациентов-алкоголиков, принимающих дисульфирам, вызывает покраснение лица, тахикардию, сердцебиение, головокружение, тошноту, рвоту и головную боль и даже может привести к смерти от отравления ацетальдегидом при продолжении пьянства.

Кажется вероятным, что краткосрочная и долгосрочная токсичность, связанная с хроническим употреблением алкоголя и злоупотреблением алкоголем, в значительной степени вызвана ацетальдегидом, окислительным стрессом (особенно через MEOS) и NADH ₂ (никотинамидадениндинуклеотид (восстановленная форма)) производство, связанное с метаболизмом алкоголя и ацетальдегида (Lieber, 2005). Повышенный риск рака, вероятно, по крайней мере частично, является следствием модификации нуклеиновых кислот метаболитом алкоголя ацетальдегидом (Brooks and Theruvathu, 2005).Кроме того, алкогольная кардиомиопатия и повреждение печени, вероятно, в первую очередь вызваны ацетальдегидом, метаболитом EtOH, а также окислительным стрессом и истощением НАД, связанными с метаболизмом алкоголя (Zhang et al ., 2004). Ацетальдегид может неспецифически реагировать с белками и ДНК, и поэтому кажется вероятным, что острая, а также хроническая токсичность ацетальдегида связана с суммой эффектов на многочисленные мишени.

Спиртдегидрогеназы обладают довольно широкой субстратной специфичностью и превращают, помимо EtOH, в опасные токсиканты относительно безвредные спирты, такие как метанол и этиленгликоль.В отсутствие ADH метанол и этиленгликоль просто опьяняют, и их токсичность почти полностью обусловлена ​​их катаболитами: формальдегидом и муравьиной кислотой в случае метанола и гликолатом и оксалатом в случае этиленгликоля. В прошлом введение EtOH было логичным выбором в случаях отравления метанолом и этиленгликолем, поскольку EtOH является предпочтительным (конкурентным) субстратом для ADH. Более того, это работает, потому что при уровнях в крови ≥20 мМ EtOH блокирует метаболизм этиленгликоля и метанола в их обычных концентрациях передозировки (Casavant, 2001).Однако у EtOH в качестве противоядия есть недостатки: помимо его собственной токсичности при этих опьяняющих уровнях, его узкий терапевтический диапазон в сочетании с различной скоростью всасывания и выведения при пероральном введении требует частого мониторинга уровней алкоголя в крови (Casavant, 2001; Mycyk and Leikin, 2003). В последние годы конкурентный блокатор АДГ фомепизол (4-метилпиразол или 4-MP, Antizol, см.) Был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и теперь используется для помощи при подозрении на отравления этиленгликолем и метанолом (Mycyk и Лейкин, 2003).

EtOH / Ro15-4513-чувствительная ГАМК

_{Подтипы рецепторов A} опосредуют важные аспекты острого действия алкоголя

В отличие от ацетальдегида, EtOH является химически довольно инертным в физиологических условиях. Однако высокие концентрации алкоголя, необходимые для физиологического воздействия (≥3 мМ), в сочетании с трудностями определения целей, которые реагируют на соответствующие опьяняющие концентрации EtOH, привели к мнению, что EtOH должен быть неспецифическим лекарством и что опьяняющее действие алкоголя просто являются результатом суммирования эффектов на многочисленные молекулярные мишени (Eckardt et al ., 1998). Эта точка зрения контрастирует с сообщениями о том, что одним из основных эффектов алкоголя является усиление функции ГАМК _A Rs, основных тормозных рецепторов нейротрансмиттеров в мозге млекопитающих (Nestoros, 1980; Liljequist and Engel, 1982, 1984; Engblom ). и др. ., 1991; Корпи, 1994; Гробин и др. ., 1998). Особенно интересно то, что лиганд GABA _A R, имидазобензодиазепин Ro15-4513, первоначально описанный учеными из Hoffman-La Roche, Базель, Швейцария, как антагонист алкоголя (Bonetti et al ., 1985), антагонистическому поведенческому действию алкоголя (Suzdak et al ., 1986a; Lister and Nutt, 1987), а также вызванному EtOH усилению потока Cl ^— (Kolata, 1986; Suzdak et al ., 1986a) , 1986b). Острые интоксикационные эффекты алкоголя при очень опьяняющей дозе этанола 2 г / кг ^-1 практически полностью устраняются приемом 3 мг / кг ^-1 Ro15-4513, дозы, которая практически не влияет на поведение этих животных. сам по себе (см.) (Суздак и др. ., 1986а). Подобное свидетельство того, что EtOH влияет на ГАМК _A Rs, было настолько убедительным, что многие авторы учебников по фармакологии указали алкоголь как препарат, усиливающий ГАМК _A Rs, несмотря на противоречивые наблюдения, что во многих нейронах синаптическая ГАМК _A Rs были усилены EtOH только при очень высоких концентрациях (White et al ., 1990; Weiner et al ., 1997). По крайней мере, часть решения заключается в том, что низкие дозы EtOH могут быть довольно специфичными для внесинаптических подтипов GABA _A R, которые опосредуют несинаптическую форму «фонового» ингибирования в нейронах (Richerson and Wu, 2003; Farrant and Nusser, 2005).О таких уникально чувствительных к алкоголю подтипах рецепторов, включая внесинаптические подтипы, содержащие δ-субъединицу GABA _A Rs, сообщалось при рекомбинантной экспрессии с использованием рецепторов α4βδ (Sundstrom-Poromaa et al ., 2002; Wallner et al ., 2003, 2006b; Hanchar et al ., 2004, 2005). В то время как мы в настоящее время обычно экспрессировали высокочувствительные к алкоголю рецепторы, содержащие δ-субъединицу, в рекомбинантных системах в течение более 5 лет, отрицательные результаты, опубликованные другими (Borghese et al ., 2006) вызвали разногласия. Трудно устранять неполадки экспериментов других; однако возможными причинами, по которым трудно экспрессировать высокочувствительные к алкоголю рецепторы, является низкая эффективность ГАМК этих типов рецепторов, что приводит к довольно низким текущим уровням (Bianchi and Macdonald, 2003; Wallner et al., , 2003). Более того, α4-субъединица, которая вместе с α6-субъединицей мозжечка является основной субъединицей, собранной с δ-субъединицей в мозге млекопитающих, была заведомо трудна для экспрессии в рекомбинантных системах, предположительно потому, что мРНК α4-субъединицы содержит ингибирующие последовательности. в 5′-нетранслируемой области, что приводит к низким уровням функциональной экспрессии (M. Wallner, неопубликовано).Кроме того, восстановление рецепторов, содержащих δ-субъединицу, является сложной задачей из-за склонности систем рекомбинантной экспрессии продуцировать нечувствительные к алкоголю функциональные ГАМК _A R, образованные только α- и β-субъединицами, без включения δ- , γ2- или ɛ-субъединицы, даже если нуклеиновые кислоты, которые кодируют эти субъединицы, совместно инъецируются или котрансфицируются (Boileau et al ., 2002). Что еще хуже, рецепторы, образованные только α- и β-субъединицами, внешне напоминают по многим своим функциональным свойствам рецепторы, содержащие δ-субъединицу, хотя более пристальное рассмотрение показывает, что помимо чувствительности к алкоголю, рецепторы α4β3 и α4β3δ можно различить по дифференциальная чувствительность к ГАМК, этиловому эфиру β-карболин-3-карбоксилата (β-CCE) и Zn ²⁺ .Функция рецепторов, содержащих δ-субъединицу, усиливается β-карболином, β-CCE (Adkins et al ., 2001; Wallner et al ., 2006b), рецепторы ГАМК, содержащие δ-субъединицу, более чувствительны. к ГАМК, чем те, которые образованы только α- и β-субъединицами, и αβ-рецепторы демонстрируют существенное блокирование 1 мкМ Zn ²⁺ , тогда как рецепторы с δ-субъединицами нечувствительны к блокаде 1 мкМ Zn ²⁺ . Читатели, интересующиеся подробностями, могут ознакомиться со специальным выпуском журнала Alcohol (Mody et al ., 2007; Olsen et al ., 2007; Santhakumar et al ., 2007).

Антагонист спирта Ro15-4513 (этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат) блокирует действие алкоголя in vitro на рецепторы α4β3δ ГАМК _A (ГАМК _A Rs), экспрессируемые в ооцитах Xenopus и in vivo . ( a ) Этанол (EtOH) от 3 до 300 мм приводит к дозозависимому увеличению токов α4β3N265Mδ, вызванному применением 300 нМ ГАМК (режим имитации тонического тока), который блокируется 300 нМ Ro15-4513.Мутация β3N265M устраняет действия EtOH при концентрациях ≥100 мМ, которые не блокируются Ro15-4513. (b ) В отличие от рецепторов α4β3δ, рецепторы, содержащие мутированную субъединицу β3N265M, демонстрируют насыщение EtOH на уровне ~ 100 мМ. EtOH EC ₅₀ в α4β3N265Mδ ГАМК _A R составляет 16 мМ, что близко к допустимому пределу вождения в США 17,4 мМ. Рецепторы, в которых δ-субъединица заменена на γ2-субъединицу, чувствительны только к концентрациям ≥100 мМ (летальная концентрация для большинства людей).Эксперименты проводились с совместным применением ГАМК (300 нМ для α4βδ-рецепторов и 30 мМ для α4β3γ2) с указанными концентрациями EtOH (оригинальную публикацию см. Wallner et al ., 2006b). ( c ) Эксперимент, подтверждающий и проиллюстрировавший сообщение об отмене определяемой пользователем интоксикации Ro15-4513 в Суздаке и др. . (1986b). На этом рисунке показаны четыре взрослых крысы-самки через 20 минут после внутрибрюшинного введения. введение 2 г кг ^-1 EtOH, с 3 мг или без него кг ^-1 Ro15-4513.Две крысы (в центре), получившие только 2 г ^-1 EtOH, серьезно страдают и лежат плашмя на животе, в то время как две крысы, получившие 3 мг ^-1 Ro15-4513 в дополнение к 2 г ^{-1 кг.} EtOH практически не проявляет видимых признаков интоксикации (слева и справа).

Хотя технические трудности с экспрессией рецепторов, содержащих δ-субъединицу, привели к противоречиям, в настоящее время, по существу, существует консенсус, что устойчивые / тонические токи ГАМК в нейронах, которые опосредуются содержащими δ-субъединицу GABA _A Rs, демонстрируют такая же низкая чувствительность к алкоголю, как у рекомбинантных рецепторов αβ3δ (Wei et al ., 2004; Hanchar и др. , 2005; Лян и др. ., 2006; Флеминг и др. , 2007; Glykys и др. ., 2007b; Моди и др. , 2007; Santhakumar et al ., 2007). Представление о том, что уникальные типы внесинаптических GABA _A R являются мишенями для употребления алкоголя в низких и средних дозах, также объясняет и согласуется со многими предыдущими сообщениями, в которых GABA _A Rs участвует в опосредовании действия низких доз алкоголя, включая сообщения о том, что алкоголь усиливает действие алкоголя. в некоторых нейронах инвертируется с помощью Ro15-4513 (Reynolds et al ., 1992). В частности, в условиях низкого [ГАМК], которые могли бы привести к предпочтительной активации этих высокочувствительных к ГАМК внесинаптических рецепторов, сообщалось об эффектах низких доз EtOH (обзоры см. В Aguayo et al ., 2002 и Wallner et al ., 2006а).

Около 20 лет назад споры велись о том, может ли отрицательная модуляция определенных типов классических GABA _A R с помощью Ro15-4513 (также известная как частичная обратная агонистическая активность) быть ответственными за антагонистические действия Ro15-4513 в отношении алкоголя (Lister и Nutt, 1988), аналогично действию общих блокаторов GABA _A R, таких как бикукуллин и пикротоксин, которые блокируют действие агонистов GABA _A R, включая алкоголь (Liljequist and Engel, 1982).Однако открытие, что Ro15-4513 в концентрациях, антагонистических к алкоголю, специфичен для EtOH (то есть Ro15-4513 не отменяет действия барбитуратов в тех же дозах, которые обращают действие EtOH), и что другие, даже более эффективные обратные агонисты, не являются антагонистами алкоголя, возражая против представления о том, что отрицательная модуляция (частичные обратные агонистические действия) GABA _A R с помощью Ro15-4513 ответственна за поведенческий антагонизм к алкоголю (Suzdak et al ., 1988). В полной поддержке такого специфического действия антагонистов алкоголя Ro15-4513 на подтипы GABA _A R, мы недавно показали, что 100 нМ Ro15-4513 противодействуют увеличению концентрации алкоголя на 3–30 мМ на рекомбинантную αβ3δ GABA _A Rs (Wallner et al. ., 2006b) (см.), А также отменяет усиление алкоголем тонических потоков ГАМК в мозжечке (Santhakumar et al ., 2007). Кроме того, мы показали, что [ ³ H] Ro15-4513 связывается с рецепторами α4 / 6β3δ и замещается конкурентным образом не только алкоголем, но и другими выбранными лигандами BZ-сайта (флумазенил, также известный как Ro15-1788 и β-CCE) (Hanchar et al ., 2006). Показательно, что флумазенил (клинически используемый антагонист BZ) и β-CCE (обратный агонист классических рецепторов BZ без действия антагонистов алкоголя), как было показано, противодействуют действию антагонистов алкоголя Ro15-4513 in vivo и in vitro ( Суздак и др. ., 1986b; Пол, 2006; Wallner et al ., 2006b). Хотя присутствие уникального сайта связывания Ro15-4513 / флумазенил / β-CCE / EtOH на рецепторах, содержащих δ-субъединицу, было довольно неожиданным, это согласуется с ранним исследованием, которое показало, что [ ³ H] флумазенил связывает с высоким сродством к иммуноочищенным рецепторам, содержащим δ-субъединицу (Benke et al ., 1991). Однако эти подробные положительные результаты Benke и Möhler были оспорены, и было высказано предположение, что связывание [ ³ H] флумазенила и [ ³ H] Ro15-4513 в иммунопреципитированных рецепторах, содержащих δ-субъединицу, можно объяснить контаминацией γ -содержащие субъединицы рецепторы (Araujo et al ., 1998). Субъединица γ в ГАМК _A Rs необходима для высокоаффинного связывания и модуляции классических агонистов BZ-сайта, таких как диазепам (Pritchett et al ., 1989), и это привело к догме о том, что δ Рецепторы, содержащие субъединицы, не могут иметь сайты связывания с высоким сродством для лигандов BZ-сайта. Однако, учитывая большое количество изоформ GABA _A R с сайтами связывания BZ-лиганда, образованными «гомологичными» карманами связывания на границах раздела субъединиц (которые также «гомологичны» сайту связывания GABA), это может быть неудивительно. что некоторые лиганды BZ-сайтов также связываются с высокой аффинностью и проявляют эффективность в сайтах, отличных от классических BZ-сайтов на границах раздела α + / γ — субъединиц в пентамерах GABA _A R.

Идентификация сайта алкоголь / BZ на рецепторах, содержащих δ-субъединицу, также дает объяснение первоначально довольно загадочного открытия, что мутация BZ-сайта в α6-субъединице мозжечка (α6R100Q) приводит к гиперчувствительности рекомбинантного α6β3δ- к алкоголю. рецепторов, к повышенной чувствительности к EtOH токов ГАМК тонических гранулярных клеток мозжечка в срезах и к усилению вызванных алкоголем моторных нарушений (Hanchar et al ., 2005). Фенотип α6R100Q в сочетании с открытием того, что α6100Q является частым аллелем у крыс, теперь объясняет, почему аллель α6100Q был обогащен в трех независимых селекционных исследованиях, в которых отбирались крысы с поведенческой гиперчувствительностью к алкоголю (Uusi-Oukari and Korpi, 1991; Farrant and Калл-Кэнди, 1993; Карр и др. ., 2003; Sanna et al ., 2003). Обратите внимание, что гипотеза д-ра Валенсуэла и его коллег заключается в том, что в гранулярных клетках мозжечка, которые экспрессируют белки α6-, β3- и δ-субъединиц на высоком уровне (Pirker et al ., 2000) и демонстрируют опосредованное α6βδ-рецептором высокое содержание алкоголя. -чувствительные тонические токи, увеличение тонического тока, наблюдаемое при низкой дозе EtOH, полностью связано с увеличением внеклеточной ГАМК, которое может быть результатом увеличения побочного эффекта из-за повышенного срабатывания ГАМКергических синапсов (Carta et al ., 2004). В поддержку этой гипотезы о конце концов и в отличие от опубликованных данных (Hanchar et al , 2005), в их руках чувствительность к EtOH тонизирующего тока существенно не различается у животных, гомозиготных по аллелю α6R100Q (Botta et al. al ., 2007). Читатели, интересующиеся дальнейшими подробностями, могут обратиться к опровержению (Otis, 2008). Увеличение частоты активации ГАМКергических входов с низкими концентрациями EtOH уникально для гранулярных клеток мозжечка, где тонические токи ГАМК опосредуются рецепторами α6βδ, а не более распространенными и близкородственными подтипами α4βδ ГАМК _A R, которые более распространены.Не наблюдается увеличения высвобождения ГАМК (частоты возбуждения), что может объяснить чувствительность к EtOH тонических потоков ГАМК, опосредованных α4βδ-рецепторами в клетках гранул зубчатой ​​извилины (Wei et al ., 2003; Liang et al ., 2006; Fleming et al ., 2007), или в интернейронах гиппокампа, где чувствительные к EtOH тонические токи опосредуются α1βδ-рецепторами (Glykys et al ., 2007b).

Действия алкоголя, которые не чувствительны к отмене по Ro15-4513

По сути, существует консенсус, что Ro15-4513 отменяет большинство очевидных признаков алкогольной интоксикации (см.) При дозах алкоголя от низких до умеренных, которые соответствуют концентрации EtOH в крови уровень ≤30 мМ (примерно вдвое больше разрешенного законом ограничения на вождение в США, составляющего 17 мМ).Однако Ro15-4513 становится намного менее эффективным при очень высоких дозах EtOH, и даже при низких дозах эффекты EtOH нечувствительны к обращению Ro15-4513. Было показано, что изменение действия гипнотического алкоголя и нарушающего двигательные функции поведенческого алкоголя с помощью Ro15-4513 не сопровождалось обращением эффектов гипотермического алкоголя (Hoffman et al ., 1987; Syapin et al ., 1987). Это согласуется с более ранними исследованиями, в которых был сделан вывод о том, что двигательные нарушения, наркоз и гипотермия опосредуются генетически различными механизмами (Eriksson and Sarviharju, 1984), и что вызванная EtOH моторная несогласованность, но не гипотермия, опосредована ГАМК (Dar and Wooles, 1985). ).Внутреннее выпрямление G-протеин-управляемых каналов K ⁺ — привлекательные кандидаты для опосредования гипотермического действия алкоголя (Kobayashi et al ., 1999), а внутреннее исправление G-протеин-управляемых каналов K ⁺ также может способствовать обезболивающему действию EtOH ( Икеда и др. ., 2002; Бледнов и др. ., 2003). Кроме того, алкоголь оказывает седативное / снотворное действие при дозах выше 2 г / кг ^-1 i.p. у крыс (эквивалент концентрации EtOH ≥30 мМ в крови) не полностью восстанавливаются с помощью Ro15-4513, и это согласуется с сообщениями о том, что Ro15-4513 не может предотвратить летальность при больших дозах алкоголя (Nutt et al ., 1988). Большое количество потенциальных мишеней для алкоголя было идентифицировано в исследованиях in vitro , которые показывают модуляцию EtOH, обычно при концентрациях> 20 мМ, и они являются кандидатами на опосредование действия EtOH, нечувствительного к Ro15-4513. Эти мишени включают (среди многих других) рецепторы глутамата NMDA-типа (Danysz et al ., 1992), рецепторы глицина (Aguayo and Pancetti, 1994; Davies et al ., 2004), эффекты, опосредованные алкогольной модуляцией нейростероидов. синтез (Морроу и др. ., 2001) и влияние на аденозиновую систему (Mailliard and Diamond, 2004). Кроме того, многие потенциалзависимые ионные каналы, такие как Ca ²⁺ -активированные каналы K ⁺ (Feinberg-Zadek and Treistman, 2007), Ca ²⁺ каналов (Messing et al ., 1986) и Было показано, что каналы Na ⁺ (Klein et al ., 2007) подвержены влиянию алкоголя (обычно) в довольно высоких концентрациях.

Кроме того, большинство подтипов GABA _A R усилены высокими концентрациями EtOH (> 50 мМ), а мутации в трансмембранном «сайте» в α- или β-субъединицах (например, βN265M) резко снижают чувствительность к> 100 мМ EtOH в подтипах GABA _A R (Mihic et al ., 1997). Фактически, мы показали, что высокочувствительные к алкоголю αβ3δ GABA _A R подтипы имеют два различных алкогольных сайта: (1) «сайт высокой аффинности», который чувствителен к изменению Ro15-4513, и (2) «сайт низкой аффинности». сайт ‘, который устраняется мутацией β3N265M, расположенный в порообразующем трансмембранном сегменте M2 (см.). Мутации в определенных положениях в предполагаемых трансмембранных сегментах определенных субъединиц (например, βN265M) в GABA _A Rs не только резко снижают чувствительность к этанолу ≥100 мМ, но и чувствительность к анестетикам — этомидату, пропофолу и пентобарбиталу (Benson et al. ., 1998), предполагая общий механизм (анестезирующего) действия при высоких дозах EtOH. Мыши с точечной мутацией в β3-субъединице (β3N265M) теряют иммобилизирующие эффекты этомидата и пропофола in vivo (Jurd et al ., 2003; Zeller et al ., 2007), демонстрируя, что Рецепторы, содержащие β3-субъединицу, важны для опосредования анестезирующих эффектов этомидата и пропофола (Grasshoff et al ., 2006). Поэтому было удивительно узнать, что мыши β3N265M демонстрируют небольшие изменения в чувствительности к высоким дозам алкоголя, что позволяет предположить, что «трансмембранный» участок алкоголя в β3-субъединицах может незначительно, если вообще вносить вклад в развитие острого заболевания (Ro15-4513 нечувствителен). Действия EtOH (Sanchis-Segura et al ., 2007). Возможность, которую следует проверить на мышах с нокаутом β2N265M, заключается в том, что GABA _A R, содержащие β2- и / или β1-субъединицу, более важны, чем те, которые содержат β3-субъединицу, для нечувствительного к Ro15-4513 действия высоких доз EtOH. опосредовано «трансмембранными / анестезирующими» сайтами EtOH в GABA _A Rs.

В дополнение к этим потенциальным прямым мишеням алкоголя, описанным выше, ряд рецепторов могут косвенно модулировать острые действия алкоголя; это может, например, включать механизмы, которые приводят к острой толерантности к алкоголю.Рецепторы, которые сами по себе не могут быть мишенями для алкоголя, включают, среди прочего, метаботропный аденозин (Dar, 1993), ГАМК _B (Wan et al ., 1996) и метаботропные рецепторы глутамата (Besheer et al ., 2006). ), а также ионотропные никотиновые рецепторы ацетилхолина (Steensland et al ., 2007). Кроме того, в соответствии с представлением о том, что многие острые действия алкоголя опосредуются (внесинаптическими) рецепторами ГАМК, системами, ответственными за поддержание и регулирование внеклеточной [ГАМК] (Richerson and Wu, 2003; Wu et al ., 2006; Glykys and Mody, 2007a) можно ожидать изменения поведенческих действий EtOH. Например, ингибиторы трансаминазы ГАМК, такие как аминооксиуксусная кислота и вигабатрин, приводят к повышенной чувствительности к алкоголю (Frye and Breese, 1982; Dar and Wooles, 1985), вероятно потому, что они вызывают увеличение внеклеточной [ГАМК], что приводит к усилению тонических потоков ГАМК (Overstreet и Westbrook, 2001; Wu et al ., 2003, 2007). Кроме того, изменения активности транспортеров ГАМК либо при нокаутах, либо во время блокады модуляторами транспортеров ГАМК, такими как тиагабин, приводят к изменениям чувствительности к алкоголю (Cai et al ., 2006), хотя эффекты являются сложными, отчасти из-за ожидаемых компенсаторных изменений, которые происходят у животных с глобальным нокаутом и при длительном лечении препаратами. Кроме того, предполагаемая роль транспортеров ГАМК в регуляции внесинаптического [ГАМК] как прямого, так и обратного транспорта ГАМК в динамическом равновесии (Gaspary et al ., 1998; Richerson and Wu, 2003) может быть еще одной причиной того, что эффекты ГАМК _{Специфические для} R действия препарата после вмешательства в активность транспортера ГАМК трудно интерпретировать (Fehr et al ., 2007).

В соответствии с представлением о том, что внесинаптическая [ГАМК] и внесинаптическая ГАМК _A R являются важными медиаторами эффектов EtOH, внесинаптическая [ГАМК] снижается у животных, получавших алкоголь (Leitch et al. ., 1977), и острый EtOH введение вызывает быструю интернализацию δ-субъединиц (Liang et al ., 2007). Как снижение внесинаптических [ГАМК], так и подавление рецепторов, содержащих δ-субъединицу, вероятно, способствуют толерантности к алкоголю и перекрестной толерантности к GABA _A R-специфическим агонистам, а также гипервозбудимости, наблюдаемой после отмены алкоголя (Cagetti et al ., 2003; Olsen и др. ., 2005).

Таким образом, хотя есть сходные доказательства того, что EtOH / Ro15-4513-чувствительные GABA _A R являются важными мишенями для алкоголя при низких и умеренных концентрациях алкоголя, такие эффекты, как EtOH-индуцированная гипотермия и, возможно, анальгезия, по-видимому, отсутствуют, или только частично опосредовано сайтами алкоголя, чувствительными к EtOH / Ro15-4513. Кроме того, при концентрациях алкоголя> 30 мМ нечувствительные к Ro15-4513 алкогольные мишени (или неспецифические эффекты) вносят важный вклад в седативное / снотворное / анестезирующее и летальное острое действие EtOH, хотя точный вклад многих возможных молекулярных мишеней для in vivo действий с высокими дозами алкоголя еще предстоит уточнить.

Сайты Ro15-4513 / EtOH в качестве потенциальных мишеней для лекарств: антагонисты алкоголя

Поведенческий антагонист алкоголя Ro15-4513 эффективен у многих млекопитающих, и высокая консервация последовательности ортологов GABA _A R млекопитающих позволяет предположить, что Ro15 Сайты -4513 / EtOH также консервативны у людей. В соответствии с этим представлением мы подтвердили, что действительно рекомбинантные человеческие α4β3δ-рецепторы, экспрессируемые в эмбриональных клетках почек человека, очень чувствительны к EtOH, и что действие 30 мМ EtOH избирательно отменяется с помощью 100 нМ Ro15-4513 чувствительным к флумазенилу образом (P Мира и др. ., не опубликовано). Учитывая, что другие лиганды BZ-сайта, такие как флумазенил и β-CCE, также демонстрируют высокое сродство к сайту EtOH / Ro15-4513 и, как было показано, обращают антагонизм к алкоголю Ro15-4513 (не действуя сами по себе как антагонисты алкоголя), кажется вероятно, что поведенческие антагонистические действия к алкоголю Ro15-4513 опосредуются исключительно сайтами BZ в GABA _A Rs. Однако, учитывая большое количество субъединиц GABA _A R, способных образовывать большое количество изоформ GABA _A R, присутствующих в головном мозге млекопитающих, мы не знаем, являются ли рецепторы, содержащие δ-субъединицы, единственными типами ГАМК. _A Rs, которые опосредуют эффекты EtOH, которые отменяются Ro15-4513.Фактически, наблюдение, что животные с нокаутом δ-субъединицы проявляют пониженную чувствительность к алкоголю для некоторых, но не всех эффектов низких доз EtOH (Mihalek et al ., 2001), предполагает, что, как это часто бывает, могут быть компенсаторные изменения. в глобальных нокаутах, или то, что содержащая δ-субъединицу GABA _A Rs может быть не единственными EtOH / Ro15-4513-чувствительными подтипами GABA _A R, присутствующими в головном мозге млекопитающих, или обоими подтипами. Дополнительные, еще не обнаруженные, подтипы GABA _A R, чувствительные к EtOH / Ro15-4513, могут предоставить возможность нацеливать лекарства на определенные подтипы рецепторов алкоголя.

К сожалению, Ro15-4513 бесполезен для людей из-за его короткого периода полураспада, составляющего всего около 30 минут, и частичной активности обратного агониста в более высоких дозах, что приводит к тремору у обезьян (Miczek and Weerts, 1987). Наблюдение за тем, что имидазобензодиазепины RY080, RY023 и RY024 первоначально развивались как α5-специфические частичные обратные агонисты (Lui et al. ., 1996; Skolnick et al. ., 1997), обратное поведенческое действие алкоголя in vivo в a аналогично Ro15-4513, привело к предположениям, что действия обратных агонистов на рецепторы, содержащие α5-субъединицу, приводят к антагонизму алкоголя (McKay et al ., 2004; Cook et al ., 2005). Сравнение химических структур RY080, RY023 и RY024 показывает, что эти соединения являются очень близкими структурными аналогами Ro15-4513 (см. Структурное сравнение). Все четыре соединения-антагониста спирта имеют большие объемные боковые цепи в положении C7 BZ-кольца, которые, как мы предполагаем, будут занимать сайт связывания спирта и конкурентно вытеснять спирт из его «высокоаффинного» сайта связывания на αβ3δ-рецепторах. Наше наблюдение, что эти соединения вытесняют Ro15-4513 из рецепторов α4β3δ (Hanchar et al ., 2006), предполагают, что высокое сродство Ro15-4513 и его близких структурных аналогов (RY080, RY023 и RY024) к классическим сайтам BZ, расположенным на границе α5γ-субъединицы в рецепторах, содержащих α5-субъединицу (и частично обратном эффективность агонистов α5-рецепторов), возможно, является совпадением и не связано с их действием в качестве антагонистов алкоголя. Это согласуется с наблюдением, что относительно высокие дозы этих имидазобензодиазепиновых препаратов необходимы для поведенческого антагонизма к алкоголю, и с недавним сообщением о том, что α5-специфический обратный агонист a5IA не является общим антагонистом алкоголя, таким как Ro15-4513 (Nutt et al. ., 2007). Тем не менее, Ro15-4513 и структурные аналоги RY080, RY023 и RY024 являются слабыми частичными обратными агонистами обильных подтипов GABA _A R, содержащих субъединицу γ, и еще предстоит определить, если и насколько отрицательны GABA _A Модуляция R способствует антагонизму алкоголя.

Структуры описанных антагонистов спирта Ro15-4513 (этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3- карбоксилат), RY024, RY023 и RY080, а также Ro15-1788 (этил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат; флумазенил).Флумазенил не является антагонистом алкоголя, но противодействует активности антагониста алкоголя Ro15-4513 в поведенческих анализах (и in vitro ). Поскольку единственное различие между флумазенилом и Ro15-4513 заключается в идентичности фрагмента R1, мы предлагаем модель, в которой фрагмент R1 в положении 8 имидазобензодиазепинового кольца Ro15-4513, а также RY023, RY024 и RY080 занимает связывающую спирт карман и, следовательно, конкурентным образом блокирует действие алкоголя на α4 / 6β3δ-рецепторы.Мы предполагаем, что фтор в флумазениле достаточно мал, чтобы он мог поместиться вместе с этанолом (EtOH) в соседний связывающий карман. Обратите внимание, что перечисленные соединения являются единственными «частичными обратными агонистами», которые, как сообщается, проявляют антагонизм к алкоголю. Фактически, довольно эффективный частичный обратный агонист этилового эфира β-карболин-3-карбоксилата (β-CCE; β-карболин), как было показано, блокирует активность антагониста алкоголя Ro15-4513 и замещает [ ³ H ] Ro15-4513 из рекомбинантных α4β3δ-рецепторов (Hanchar et al ., 2006). Также обратите внимание, что положение 8 имидазобензодиазепинового кольца эквивалентно положению 7 в бензодиазепиновом (BZ) кольце, положение, которое, как было установлено, близко к аминокислотному остатку (α1-101R и α6-100Q), критическому для BZ, а также Чувствительность к EtOH подтипов GABA _A R.

Ro15-4513 исключает предпочтение алкоголя и самостоятельное употребление алкоголя у крыс (Samson и др. ., 1989; июнь и др. ., 1994), предполагая участие EtOH / Ro15-4513-чувствительной ГАМК _A Rs в посредничестве гедонистических и, возможно, вызывающих привыкание действий, связанных с алкоголем.Таким образом, новые антагонисты алкоголя могут быть многообещающими для лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма. Кроме того, учитывая высокую частоту алкогольной интоксикации в отделениях неотложной помощи, может быть полезен комбинированный антагонист алкоголя / BZ с более длительным периодом полужизни, несмотря на ожидаемые ограничения таких новых потенциальных антагонистов алкоголя, действующих на рецепторы EtOH / Ro15-4513 при обращении алкогольное опьянение в очень высоких дозах. Кроме того, антагонисты алкоголя с более длительным периодом полувыведения и без побочных эффектов обратных агонистов, наблюдаемых с Ro15-4513 и родственными соединениями, могут быть чрезвычайно полезны для будущих исследований алкоголя, например, чтобы отличить воздействие алкоголя на нечувствительность к Ro15-4513 от воздействия на Ro15 -4513 чувствительных к алкоголю мишеней.Это может помочь, например, найти молекулярные мишени и механизм, которые опосредуют положительные эффекты долгосрочного потребления алкоголя от низкого до умеренного, о котором говорилось выше, исследования, которое может иметь огромные последствия для общественного здравоохранения.

Должны ли наркотики-антагонисты алкоголя быть общедоступными, например, чтобы люди могли безопасно ехать домой после вечерних развлечений, будет зависеть не только от их эффективности и безопасности, но и от законодательства, которое изменит определение легального алкогольного опьянения по критериям. кроме уровня алкоголя в крови.

Объекты Ro15-4513 / EtOH как потенциальные мишени для лекарств: миметики алкоголя (Synthehol)

У людей «самовведение» алкоголя редко приводит к уровням алкоголя в крови, которые превышают уровни, при которых антагонисты алкоголя, такие как Ro15-4513, могут быть эффективны. устранение моторно-координирующих, седативных, анксиолитических и положительных эффектов (концентрация алкоголя в крови около 30 мМ, что примерно вдвое превышает установленный законом предел вождения в США, см.). И наоборот, можно ожидать, что лекарство, которое связывается с высоким сродством и специфичностью с сайтом EtOH / Ro15-4513 и обладает алкогольной эффективностью, может быть довольно эффективным для имитации эффектов острых эффектов алкоголя, наблюдаемых при низких или умеренных дозах EtOH. .Такой алкоголь-миметический препарат не только не обладал бы отвращающим и токсическим действием ацетальдегидного метаболита алкоголя и метаболизмом алкоголя, но и в качестве лекарственного средства, принимаемого в миллиграммах, также не обладал бы калорийной «ценностью» потребления алкоголя. Кроме того, кажется вероятным, что такие миметики алкоголя, как аллостерические модуляторы BZ-сайта, могут быть более безопасными, чем сам алкоголь, потому что летальная токсичность, связанная с нечувствительными к Ro15-4513 действиями алкоголя, может отсутствовать. Более того, аналогично тому, как флумазенил, как сообщается, обращает вспять антагонизм к алкоголю Ro15-4513, флумазенил (одобренный FDA и доступный в клинике) вытесняет такие новые миметики алкоголя с места их действия и, таким образом, фармакологически обращает их действие.Таким образом, в некотором смысле можно ожидать, что синтетические миметики алкоголя будут напоминать вымышленный заменитель алкоголя «Синтехол» из сериала «Звездный путь»; Считается, что интоксикация синтеолом не вызывает похмелья и легко обратима. В последнее время высказывались предположения о таких синтетических миметиках алкоголя, с некоторым акцентом на предположение, что обратный агонизм ГАМК _A Rs, содержащей субъединицу α5, и активность обратного агониста в отношении этих подтипов рецепторов ответственны за антагонизм имидазобензодиазепинов Ro15- к алкоголю. 4513 (Натт, 2006).Однако, как обсуждалось выше, относительно высокие дозы Ro15-4513, а также специфический антагонизм к алкоголю, который включает механизм конкуренции с подтипами GABA _A R, противоречат представлению о том, что антагонизм к алкоголю обусловлен специфическим обратным агонистическим действием на высокоаффинные ( K _d <1 нМ) рецепторы, содержащие α5-субъединицу, но согласуются с предыдущим выводом о том, что Ro15-4513 специфически меняет важные действия алкоголя (Suzdak et al ., 1988).

Важный вопрос заключается в том, насколько могут вызывать привыкание синтетические миметики алкоголя, учитывая, что они могут активировать путь вознаграждения так же, как алкоголь, но без «перерыва отвращения», который связан с образованием ацетальдегида. Вопреки мнению, что такие наркотики вызывают сильную зависимость, можно утверждать, что большинство людей, употребляющих алкоголь, не проявляют физической зависимости и / или становятся зависимыми. Тем не менее, вызывающий привыкание потенциал таких алкогольных миметиков, безусловно, является проблемой, для решения которой будет полезно более глубокое понимание подтипов рецепторов и нейронных путей, которые опосредуют полезные действия алкоголя.

Фармакологические исследования давно сосредоточены на поиске специфических лигандов BZ-сайта, которые могут связываться и проявлять агонистическую эффективность только в отношении определенных подтипов классических рецепторов BZ. В частности, есть надежда найти селективные анксиолитические препараты, возможно, специфичные для ГАМК _A Rs, содержащей α2γ2-субъединицу (Low et al ., 2000). Как упоминалось выше, есть свидетельства того, что рецепторы, содержащие δ-субъединицу, могут быть только субфракцией рецепторов, сильно чувствительных к алкоголю / Ro15-4513.Хотя это неполное знание EtOH / Ro15-4513-чувствительной ГАМК _A Rs может в настоящее время ограничить наше понимание действия in vivo и алкоголя на эти рецепторы, это дает надежду, что в будущем мы сможем нацелить на алкоголь-миметические соединения. к специфическим подтипам рецепторов, чувствительных к EtOH / Ro15-4513. Это могло бы позволить имитировать, например, анксиолитическое, седативное, поднимающее настроение и противосудорожное действие алкоголя, при этом можно надеяться, что у вас будет возможность избежать вызывающих привыкание и двигательных «побочных эффектов».Кроме того, алкоголь эффективен в снижении эссенциального тремора у пациентов (Klebe et al ., 2005; Lorenz and Deuschl, 2007), и, следовательно, алкоголь-миметические соединения могут быть полезны в качестве противозачаточных средств.

Как упоминалось выше, существует ряд ожидаемых эффектов (анксиолиз, седативный, противосудорожный и антидепрессивный), которые могут сделать полезными препараты, имитирующие действие алкоголя. Могут ли такие лекарства когда-либо заменить алкоголь для рекреационного употребления, будет зависеть не только от безопасности и эффективности таких потенциальных лекарств, но и от того, будут ли власти, такие как EMEA (Европейское агентство по лекарственным средствам) или FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), одобряют такие препараты.Очевидно, что помимо вопросов фармакологии и разработки лекарств существует ряд психосоциальных, юридических и моральных вопросов. Возможно, наиболее вероятный сценарий состоит в том, что соединения, миметики алкоголя, будут разработаны для таких показаний, как тремор, тревога или в качестве противосудорожных препаратов. Как только такие наркотики будут признаны безопасными и эффективными, а их способность вызывать привыкание может быть оценена, возможно, тогда общества смогут рассматривать их как потенциально более здоровые альтернативы «старой доброй выпивке» и делать их, как и алкоголь, доступными для рекреационных целей.

Резюме

Учитывая простую структуру и высокие концентрации EtOH, которые необходимы для интоксикации, неудивительно, что ни один молекулярный механизм не может объяснить все плейотропные эффекты, которые потребление алкоголя оказывает на организм человека. Фактически, многие токсические эффекты алкоголя на наш организм на самом деле опосредованы не самим алкоголем, а метаболизмом алкоголя и его метаболитами, такими как ацетальдегид. В этом обзоре мы предлагаем разделить острые эффекты алкоголя у млекопитающих на эффекты, которые отменяются конкретными типами антагонистов имидазобензодиазепинового спирта (Ro15-4513, RY023, RY024 и RY080), и эффекты, которые не могут быть купированы антагонистами алкоголя.Эффекты алкоголя, обращенные антагонистом имидазобензодиазепинового спирта, вероятно, опосредованы подтипами ГАМК _A R, такими как рецепторы α4 / 6β3δ, тогда как нечувствительные к Ro15-4513 действия алкоголя, по-видимому, связаны с рядом различных алкогольных мишеней, которые могут включать ГАМК _A Rs. Наконец, мы обсуждаем полезность новых антагонистов алкоголя, а также миметиков алкоголя, которые могут специфически воздействовать на EtOH / Ro15-4513-чувствительную ГАМК _A Rs, и как их можно использовать для разработки новых лекарств с уникальными анксиолитическими, седативными и противосудорожными свойствами. а также потенциальные методы лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

Благодарности

Мы благодарим докторов Мееру Пратап и Томаса Отиса (Департамент нейробиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе) за полезные обсуждения и критические комментарии. Ограниченность места в сочетании с большим объемом работы в этой области сделали невозможным цитировать все соответствующие работы, и вместо этого мы попытались процитировать самые последние разработки и соответствующие обзоры. Эта работа была поддержана грантами NIH NS35985 и AA07680, а также фондами, предоставленными штатом Калифорния для медицинских исследований злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами RWO.

Сокращения

ADH	алкогольдегидрогеназа
ALDH, альдегиддегидрогеназа; BZ	бензодиазепин
EtOH	этанол
GABA	гамма-аминомасляная кислота
GABA A R	GABAor 9082 9082 9082 Оксидный рецептор ME 9085 9085 9082 Оксид 9085 система
Ro15-4513	этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат
Ro15-1788	этил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат (также известный как флумазенил)

Ссылки

• Adkins CE, Pillai GV, Kerby J, Bonnert TP, Haldon C, McKernan RM, et al.α ₄ β ₃ δ GABA _A рецепторов, характеризующихся измерениями мембранного потенциала на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии. J Biol Chem. 2001; 276: 38934–38939. [PubMed] [Google Scholar]
• Агуайо Л.Г., Панчетти ФК. Модуляция этанолом тока Cl ^—, активированного ГАМК и глицином, в культивируемых нейронах мыши. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 270: 61–69. [PubMed] [Google Scholar]
• Агуайо Л.Г., Peoples RW, Yeh HH, Yevenes GE. GABA _A рецепторы как молекулярные центры действия этанола.Прямые или косвенные действия. Curr Top Med Chem. 2002; 2: 869–885. [PubMed] [Google Scholar]
• Араухо Ф., Руано Д., Виторика Дж. Отсутствие ассоциации между дельта- и гамма-субъединицами в нативных рецепторах ГАМК (А) из головного мозга крысы. Eur J Pharmacol. 1998. 347: 347–353. [PubMed] [Google Scholar]
• Бенке Д., Мертенс С., Тржечак А., Гиллессен Д., Мёлер Х. Идентификация и иммуногистохимическое картирование подтипов рецепторов ГАМК _А , содержащих дельта-субъединицу, в головном мозге крысы. FEBS Lett.1991; 283: 145–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Бенсон Дж. А., Лоу К., Кейст Р., Мёлер Х., Рудольф У. Фармакология рекомбинантных рецепторов ГАМК _А , нечувствительных к диазепаму посредством точечно-мутировавших α-субъединиц. FEBS Lett. 1998. 431: 400–404. [PubMed] [Google Scholar]
• Бешир Дж., Стивенсон Р.А., Ходж К.В. Рецепторы mGlu5 участвуют в различительных стимулирующих эффектах самоуправления этанолом у крыс. Eur J Pharmacol. 2006; 551: 71–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bianchi MT, Macdonald RL.Нейростероиды смещают частичную активацию агонистов рецепторных каналов GABA _A с низкоэффективного стробирующего паттерна на высокоэффективный. J Neurosci. 2003; 23: 10934–10943. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бледнов Ю.А., Стоффель М., Альва Х., Харрис Р.А. Широкий механизм обезболивания: активация каналов GIRK2. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100: 277–282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Боффетта П., Хашиб М., Ла Веккья К., Затонски В., Рем Дж. Бремя рака, связанное с употреблением алкоголя.Int J Cancer. 2006. 119: 884–887. [PubMed] [Google Scholar]
• Boileau AJ, Baur R, Sharkey LM, Sigel E, Czajkowski C. Относительное количество кРНК, кодирующей субъединицы γ2, влияет на стимуляцию бензодиазепинами рецепторов GABA _A , экспрессированных в ооцитах Xenopus . Нейрофармакология. 2002. 43: 695–700. [PubMed] [Google Scholar]
• Bonetti EP, Burkhard WP, ​​Gabl M, Möhler H. Частичный обратный агонист бензодиазепина Ro15-4513 противодействует острым эффектам этанола у мышей и крыс.Br J Pharmacol. 1985; 86: 463С. [Google Scholar]
• Боргезе С.М., Сторстову С., Эберт Б., Херд М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. И др. Дельта-субъединица рецепторов GABA _A не придает чувствительности к низким концентрациям этанола. J Pharmacol Exp Ther. 2006. 316: 1360–1368. [PubMed] [Google Scholar]
• Ботта П., Мамели М., Флойд К.Л., Рэдклифф Р.А., Валенсуэла, Франция. Чувствительность к этанолу ГАМКергических токов в нейронах гранул мозжечка не увеличивается при единственной замене аминокислоты (R100Q) в субъединице рецептора альфа6 ГАМК.J Pharmacol Exp Ther. 2007. 323: 684–691. [PubMed] [Google Scholar]
• Brooks PJ, Theruvathu JA. Аддукты ДНК из ацетальдегида: последствия для канцерогенеза, связанного с алкоголем. Алкоголь. 2005. 35: 187–193. [PubMed] [Google Scholar]
• Кэбот Р. Связь алкоголя с артериосклерозом. ДЖАМА. 1904; 43: 774–775. [Google Scholar]
• Кагетти Э., Лян Дж., Спигельман И., Олсен Р.В. Прекращение хронического прерывистого лечения этанолом изменяет состав субъединиц, снижает синаптическую функцию и снижает поведенческие реакции на положительные аллостерические модуляторы рецепторов GABA _A .Mol Pharmacol. 2003. 63: 53–64. [PubMed] [Google Scholar]
• Cai YQ, Cai GQ, Liu GX, Cai Q, Shi JH, Shi J, et al. Мыши с генетически измененной экспрессией транспортера ГАМК подтипа I (GAT1) демонстрируют измененные поведенческие реакции на этанол. J Neurosci Res. 2006. 84: 255–267. [PubMed] [Google Scholar]
• Карр Л.Г., Спенс Дж. П., Питер Эрикссон С.Дж., Люменг Л., Ли Т.К. Крысы AA и ANA обнаруживают мутацию R100Q в субъединице α6 рецептора GABA _A . Алкоголь. 2003. 31: 93–97. [PubMed] [Google Scholar]
• Carta M, Mameli M, Valenzuela CF.Алкоголь усиливает ГАМКергическую передачу к гранулярным клеткам мозжечка за счет увеличения возбудимости клеток Гольджи. J Neurosci. 2004. 24: 3746–3751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casavant MJ. Фомепизол в лечении отравлений. Педиатрия. 2001; 107: 170. [PubMed] [Google Scholar]
• Cook JB, Foster KL, Eiler WJ, II, McKay PF, Woods J, II, Harvey SC и др. Селективный ГАМК _{Обратный агонист бензодиазепина} α5 противодействует нейроповеденческому действию алкоголя.Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1390–1401. [PubMed] [Google Scholar]
• Crabb DW, Dipple KM, Thomasson HR. Чувствительность к алкоголю, метаболизм алкоголя, риск алкоголизма и роль генотипов алкоголя и альдегиддегидрогеназы. J Lab Clin Med. 1993; 122: 234–240. [PubMed] [Google Scholar]
• Danysz W, Dyr W., Jankowska E, Glazewski S, Kostowski W. Участие рецепторов NMDA в острых и хронических эффектах этанола. Alcohol Clin Exp Res. 1992; 16: 499–504. [PubMed] [Google Scholar]
• Dar MS.Аденозинергическая модуляция мозга при острой моторной недостаточности, вызванной этанолом. Алкоголь Алкоголь Suppl. 1993; 2: 425–429. [PubMed] [Google Scholar]
• Dar MS, Wooles WR. GABA опосредует центральные эффекты острого и хронического этанола у мышей. Pharmacol Biochem Behav. 1985. 22: 77–84. [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвис Д.Л., Кроуфорд Д.К., Труделл Дж. Р., Михич С. Дж., Алкана Р. Л.. Множественные участки действия этанола в рецепторах глицина альфа1 и альфа2 предполагаются чувствительностью к антагонизму давления.J Neurochem. 2004. 89: 1175–1185. [PubMed] [Google Scholar]
• Эккардт MJ, File SE, Gessa GL, Grant KA, Guerri C, Hoffman PL, et al. Влияние умеренного употребления алкоголя на центральную нервную систему. Alcohol Clin Exp Res. 1998. 22: 998–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Энгблом А.С., Холопайнен И., Акерман К.Э. Индуцированный этанолом поток Cl ^— в гранулярных клетках мозжечка крысы, измеренный флуоресцентным датчиком. Brain Res. 1991; 568: 55–60. [PubMed] [Google Scholar]
• Эрикссон CJ, Сарвихарью М.Нарушение моторики, наркоз и переохлаждение этанолом: отдельные генетические механизмы. Алкоголь. 1984; 1: 59–62. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррант М., Калл-Кэнди С. ГАМК-рецепторы, гранулярные клетки и гены. Природа. 1993; 361: 302–303. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррант М., Нуссер З. Вариации на тему ингибирования: фазовая и тоническая активация рецепторов ГАМК _A . Nat Rev Neurosci. 2005. 6: 215–229. [PubMed] [Google Scholar]
• Фер С., Хоманн Н., Грюндер Г., Дилентейс Т.Ф., Бухгольц Г.Г., Чечко Н. и др.Тиагабин не ослабляет вызванную алкоголем активацию системы вознаграждения человека. Психофармакология (Берл) 2007; 191: 975–983. [PubMed] [Google Scholar]
• Файнберг-Задек П.Л., Трейстман С.Н. Бета-субъединицы являются важными модуляторами острой реакции на алкоголь в каналах BK человека. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31: 737–744. [PubMed] [Google Scholar]
• Филмор К.М., Керр В.К., Стоквелл Т., Чикрицс Т., Бостром А. Умеренное употребление алкоголя и снижение риска смертности: систематическая ошибка в проспективных исследованиях.Зависимость Res Theor. 2006. 14: 101–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Fleming M, Mihic SJ, Harris RA.III. Препараты, действующие на центральную нервную систему; Глава 22. Этанол Фармакология Гудмана и Гилмана 2005. В: Брантон Л.Л., Лазо Дж. С., Паркер К. Л. (ред.). 11-е изд. McGraw-Hill Companies Inc.: Сан-Диего, CA
• Fleming RL, Wilson WA, Swartzwelder HS. Величина и чувствительность к этанолу тонического GABA _{Опосредованное рецептором ингибирование в зубчатой ​​извилине изменяется от подросткового до взрослого возраста.J Neurophysiol. 2007. 97: 3806–3811. [PubMed] [Google Scholar]}
• Фридман Г.Д., Клацкий А.Л. Полезен ли алкоголь для вашего здоровья. N Engl J Med. 1993; 329: 1882–1883. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрай Г.Д., Бриз Г.Р. ГАМКергическая модуляция моторных нарушений, вызванных этанолом. J Pharmacol Exp Ther. 1982; 223: 750–756. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гаспари Х.Л., Ван В., Ричерсон, Великобритания. Опосредованное носителем высвобождение ГАМК активирует рецепторы ГАМК на нейронах гиппокампа. J Neurophysiol.1998. 80: 270–281. [PubMed] [Google Scholar]
• Glykys J, Mody I. Основной источник окружающей ГАМК, ответственный за тоническое торможение в гиппокампе мыши. J Physiol. 2007a; 582: 1163–1178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Glykys J, Peng Z, Chandra D, Homanics GE, Houser CR, Mody I. Новое естественное партнерство субъединицы рецептора GABA _A с высокой чувствительностью к этанолу. Nat Neurosci. 2007b; 10: 40–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Грассхофф К., Дрекслер Б., Рудольф Ю., Антковяк Б.Анестетики: связь молекулярных воздействий с клиническими эффектами. Curr Pharm Des. 2006; 12: 3665–3679. [PubMed] [Google Scholar]
• Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. Роль рецепторов GABA _A в острых и хронических эффектах этанола. Психофармакология (Берл) 1998; 139: 2–19. [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Chutsrinopkun P, Meera P, Supavilai P, Sieghart W., Wallner M, et al. Этанол эффективно и конкурентно ингибирует связывание антагониста алкоголя Ro15-4513 с рецепторами α _4/6 β ₃ δ ГАМК _A .Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 8546–8550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Dodson PD, Olsen RW, Otis TS, Wallner M. Вызванное алкоголем моторное нарушение, вызванное повышенной активностью внесинаптического рецептора GABA _A . Nat Neurosci. 2005. 8: 339–345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Wallner M, Olsen RW. Воздействие алкоголя на рецепторы GABA _A : ответом являются внесинаптические рецепторы. Life Sci. 2004; 76: 1–8. [PubMed] [Google Scholar]
• Hoffman PL, Tabakoff B, Szabo G, Suzdak PD, Paul SM.Влияние имидазобензодиазепина, Ro15-4513, на нарушение координации движений и гипотермию, вызываемую этанолом и пентобарбиталом. Life Sci. 1987. 41: 611–619. [PubMed] [Google Scholar]
• Икеда К., Кобаяши Т., Куманиши Т., Яно Р., Сора И., Ники Х. Молекулярные механизмы анальгезии, вызванной опиоидами и этанолом: канал GIRK является одним из ключевых. Neurosci Res. 2002. 44: 121–131. [PubMed] [Google Scholar]
• Жекье Э. Потребление алкоголя и масса тела: парадокс. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 173–174.[PubMed] [Google Scholar]
• Джун Х.Л., Хьюз Р.В., Сперлок Х.Л., Льюис М.Дж. Самостоятельное введение этанола у крыс, которые свободно кормили и поили: эффекты одного только Ro15-4513 и в сочетании с Ro15-1788 (флумазенил) Psychopharmacology (Berl) 1994; 115: 332-339. [PubMed] [Google Scholar]
• Юрд Р., Аррас М., Ламберт С., Дрекслер Б., Зигварт Р., Крестани Ф. и др. Общие анестезирующие действия in vivo сильно ослаблены точечной мутацией в субъединице β3 рецептора GABA _A .FASEB J. 2003; 17: 250–252. [PubMed] [Google Scholar]
• Клацкий А.Л. Комментарий: может ли воздержание от алкоголя быть опасным для вашего здоровья. Int J Epidemiol. 2001; 30: 739–742. [PubMed] [Google Scholar]
• Клацкий А.Л. Пей за свое здоровье. Sci Am. 2003. 288: 74–81. [PubMed] [Google Scholar]
• Klebe S, Stolze H, Grensing K, Volkmann J, Wenzelburger R, Deuschl G. Влияние алкоголя на походку у пациентов с эссенциальным тремором. Неврология. 2005; 65: 96–101. [PubMed] [Google Scholar]
• Кляйн Г., Гардивал А., Шефер А., Паннинг Б., Брайтмайер Д.Влияние этанола на блокировку одиночных натриевых каналов сердца. Forensic Sci Int. 2007. 171: 131–135. [PubMed] [Google Scholar]
• Кобаяши Т., Икеда К., Кодзима Х., Ники Х., Яно Р., Йошиока Т. и др. Этанол открывает активированные G-белком внутрь, выпрямляя каналы K ⁺ . Nat Neurosci. 1999; 2: 1091–1097. [PubMed] [Google Scholar]
• Колата Г. Новый препарат борется с алкогольным опьянением. Наука. 1986; 234: 1198–1199. [PubMed] [Google Scholar]
• Korpi ER. Роль рецепторов GABA _A в действиях алкоголя и при алкоголизме: последние достижения.Алкоголь Алкоголь. 1994. 29: 115–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Leitch GJ, Backes DJ, Siegman FS, Guthrie GD. Возможная роль ГАМК в развитии толерантности к алкоголю. Experientia. 1977; 33: 496–498. [PubMed] [Google Scholar]
• Лян Дж., Сурьянараян А., Абриам А., Снайдер Б., Олсен Р. В., Спигельман И. Механизмы обратимой пластичности рецептора ГАМК _A после отравления этанолом. J Neurosci. 2007. 27: 12367–12377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Liang J, Zhang N, Cagetti E, Houser CR, Olsen RW, Spigelman I.Хроническое прерывистое индуцированное этанолом переключение действия этанола с внесинаптических рецепторов на синаптические рецепторы GABA _A гиппокампа. J Neurosci. 2006; 26: 1749–1758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lieber CS. Биохимические и молекулярные основы алкогольного повреждения печени и других тканей. N Engl J Med. 1988; 319: 1639–1650. [PubMed] [Google Scholar]
• Либер К.С. Микросомальная система окисления этанола (MEOS): первые 30 лет (1968–1998) — обзор. Alcohol Clin Exp Res.1999; 23: 991–1007. [PubMed] [Google Scholar]
• Либер К.С. Метаболизм алкоголя. Clin Liver Dis. 2005; 9: 1–35. [PubMed] [Google Scholar]
• Liljequist S, Engel J. Влияние ГАМКергических агонистов и антагонистов на различные изменения поведения, вызванные этанолом. Психофармакология (Берл) 1982; 78: 71–75. [PubMed] [Google Scholar]
• Liljequist S, Engel JA. Влияние антагонистов ГАМК и бензодиазепиновых рецепторов на антиконфликтное действие диазепама или этанола. Pharmacol Biochem Behav.1984; 21: 521–525. [PubMed] [Google Scholar]
• Липски Дж., Шен М.Л., Нейлор С. In vivo ингибирование альдегиддегидрогеназы дисульфирамом. Chem Biol Interact. 2001; 130–132: 93–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Lister RG, Nutt DJ. Является ли Ro15-4513 специфическим антагонистом алкоголя. Trends Neurosci. 1987; 10: 223–225. [Google Scholar]
• Lister RG, Nutt DJ. Ro15-4513 и его взаимодействие с этанолом. Пропаганда злоупотребления алкоголем и наркотиками. 1988. 7: 119–123. [PubMed] [Google Scholar]
• Lorenz D, Deuschl G.Обновленная информация о патогенезе и лечении эссенциального тремора. Curr Opin Neurol. 2007. 20: 447–452. [PubMed] [Google Scholar]
• Low K, Crestani F, Keist R, Benke D, Brunig I., Benson JA, et al. Молекулярный и нейрональный субстрат для избирательного ослабления беспокойства. Наука. 2000. 290: 131–134. [PubMed] [Google Scholar]
• Луи Р., Ху Р. Дж., Чжан Х., Сколник П., Кук Дж. М.. Синтез и фармакологические свойства новых 8-замещенных имидазобензодиазепинов: высокоаффинные, селективные зонды для α5-содержащих рецепторов GABA _A .J Med Chem. 1996; 39: 1928–1934. [PubMed] [Google Scholar]
• Mailliard WS, Diamond I. Последние достижения в нейробиологии алкоголизма: роль аденозина. Pharmacol Ther. 2004; 101: 39–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Маккей П.Ф., Фостер К.Л., Мейсон Д., Каммингс Р., Гарсия М., Уильямс Л.С. и др. Лиганд с высоким сродством к ГАМК _{-рецептор} , содержащий субъединицу α5, противодействует нейроповеденческим эффектам этанола у крыс Long-Evans. Психофармакология (Берл) 2004; 172: 455–462.[PubMed] [Google Scholar]
• Мессинг Р.О., Карпентер К.Л., Даймонд I, Гринберг Д.А. Этанол регулирует кальциевые каналы в клональных нервных клетках. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 6213–6215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Miczek KA, Weerts EM. Судороги у животных, получавших лекарственные препараты. Наука. 1987; 235: 1127–1128. [PubMed] [Google Scholar]
• Михалек Р. М., Бауэрс Б. Дж., Венер Дж. М., Кралич Дж. Э., ВанДорен М. Дж., Морроу А. Л. и др. GABA _{Мыши с нокаутом δ-субъединицы} -рецептора имеют множественные дефекты в поведенческих реакциях на этанол.Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25: 1708–1718. [PubMed] [Google Scholar]
• Михич С.Дж., Йе Кью, Вик М.Дж., Колчин В.В., Красовски М.Д., Финн С.Е. и др. Сайты алкоголя и летучих анестетиков действуют на рецепторы GABA _A и глицина. Природа. 1997. 389: 385–389. [PubMed] [Google Scholar]
• Мизой Ю., Иджири И., Тацуно Ю., Кидзима Т., Фудзивара С., Адачи Дж. И др. Связь между покраснением лица и уровнем ацетальдегида в крови после приема алкоголя. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 303–311.[PubMed] [Google Scholar]
• Mody I, Glykys J, Wei W. Новое значение слова «джин и тоник»: тонизирующее подавление как цель действия этанола в мозге. Алкоголь. 2007. 41: 145–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Морроу А.Л., ВанДорен М.Дж., Флеминг Р., Пенланд С. Взаимодействие этанола и нейростероидов в мозге. Int Rev Neurobiol. 2001. 46. С. 349–377. [PubMed] [Google Scholar]
• Mukamal KJ, Conigrave KM, Mittleman MA, Camargo CA, Jr, Stampfer MJ, Willett WC, et al.Роль режима употребления алкоголя и типа употребляемого алкоголя при ишемической болезни сердца у мужчин. N Engl J Med. 2003. 348: 109–118. [PubMed] [Google Scholar]
• Mycyk MB, Leikin JB. Обзор антидота: фомепизол при отравлении метанолом. Am J Ther. 2003; 10: 68–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Nestoros JN. Этанол специфически усиливает ГАМК-опосредованную нейротрансмиссию в коре головного мозга кошек. Наука. 1980; 209: 708–710. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ. Альтернативы алкоголю — цель психофармакологии.J Psychopharmacol. 2006. 20: 318–320. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ, Besson M, Wilson SJ, Dawson GR, Lingford-Hughes AR. Блокада амнестической активности алкоголя у людей обратным агонистом бензодиазепиновых рецепторов подтипа α5. Нейрофармакология. 2007. 53: 810–820. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ, Lister RG, Rusche D, Bonetti EP, Reese RE, Rufener R. Ro15-4513 не защищает крыс от летального воздействия этанола. Eur J Pharmacol. 1988. 151: 127–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Olsen RW, Hanchar HJ, Meera P, Wallner M.Подтипы рецепторов GABA _A : рецепторы «одного бокала вина». Алкоголь. 2007. 41: 201–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Olsen RW, Liang J, Cagetti E, Spigelman I. Пластичность рецепторов GABA _A в мозге крыс, получавших хронический прерывистый этанол. Neurochem Res. 2005; 30: 1579–1588. [PubMed] [Google Scholar]
• Отис Т. Комментарий на «Чувствительность к этанолу ГАМКергических токов в нейронах гранул мозжечка не увеличивается при одном изменении аминокислоты (R100Q) в субъединице рецептора α6 GABA _A ».J Pharmacol Exp Ther. 2008. 324: 399–400. [PubMed] [Google Scholar]
• Overstreet LS, Westbrook GL. Парадоксальное уменьшение синаптического торможения вигабатрином. J Neurophysiol. 2001; 86: 596–603. [PubMed] [Google Scholar]
• Пол С.М. Чувствительные к алкоголю рецепторы ГАМК и антагонисты алкоголя. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 8307–8308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Пиркер С., Шварцер С., Визельталер А., Зигарт В., Сперк Г. Рецепторы ГАМК _А : иммуноцитохимическое распределение 13 субъединиц в мозге взрослой крысы.Неврология. 2000; 101: 815–850. [PubMed] [Google Scholar]
• Притчетт Д.Б., Зонтхаймер Х., Шиверс Б.Д., Имер С., Кеттенманн Х., Скофилд П.Р. и др. Важность новой субъединицы рецептора GABA _A для бензодиазепиновой фармакологии. Природа. 1989; 338: 582–585. [PubMed] [Google Scholar]
• Рамчандани В.А., Босрон В.Ф., Ли Т.К. Достижения исследований метаболизма этанола. Патол Биол (Париж) 2001; 49: 676–682. [PubMed] [Google Scholar]
• Рейнольдс Дж. Н., Прасад А., Макдональд Дж. Ф. Модуляция этанолом активированных рецептором ГАМК токов Cl ^— в нейронах центральной нервной системы цыплят, крыс и мышей.Eur J Pharmacol. 1992; 224: 173–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Ричерсон Г.Б., Ву Ю. Динамическое равновесие переносчиков нейромедиаторов: больше не только для обратного захвата. J Neurophysiol. 2003. 90: 1363–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Room R, Babor T, Rehm J. Алкоголь и общественное здравоохранение. Ланцет. 2005; 365: 519–530. [PubMed] [Google Scholar]
• Samson HH, Haraguchi M, Tolliver GA, Sadeghi KG. Антагонизм обратных агонистов бензодиазепина Ro15-4513 и FG 7142 к усилению этанолом поведения: связь с усилением сахарозы.Pharmacol Biochem Behav. 1989; 33: 601–608. [PubMed] [Google Scholar]
• Мыши Sanchis-Segura C, Cline B, Jurd R, Rudolph U, Spanagel R. терпимость и уход. Neurosci Lett. 2007; 416: 275–278. [PubMed] [Google Scholar]
• Санна А., Конгедду Э, Порселла А., Саба Л., Пистис М., Пейс М. и др. Характеристика субъединицы GABA _A α6 дикого типа (R100R) и мутантной (Q100Q) субъединицы α6 у сардинских крыс, не предпочитающих алкоголь (sNP) Brain Res.2003; 967: 98–105. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантакумар В., Валлнер М., Отис Т. Этанол действует непосредственно на внесинаптические подтипы рецепторов ГАМК _и , усиливая тоническое подавление. Алкоголь. 2007. 41: 211–221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Skolnick P, Hu RJ, Cook CM, Hurt SD, Trometer JD, Liu R, et al. [ ³ H] RY 80: высокоаффинный селективный лиганд для рецепторов GABA _A , содержащий субъединицы α5. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 283: 488–493.[PubMed] [Google Scholar]
• Стинсленд П., Симмс Дж. А., Холгейт Дж., Ричардс Дж. К., Бартлетт С. Е.. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2, избирательно снижает потребление и поиск этанола. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 12518–12523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sundstrom-Poromaa I, Smith DH, Gong QH, Sabado TN, Li X, Light A, et al. Гормонально регулируемые рецепторы α ₄ β ₂ δ GABA _A являются мишенью для алкоголя.Nat Neurosci. 2002; 5: 721–722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Suter PM. Является ли употребление алкоголя фактором риска увеличения веса и ожирения. Критик Rev Clin Lab Sci. 2005. 42: 197–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Suzdak PD, Glowa JR, Crawley JN, Schwartz RD, Skolnick P, Paul SM. Селективный имидазобензодиазепиновый антагонист этанола у крыс. Наука. 1986a; 234: 1243–1247. [PubMed] [Google Scholar]
• Суздак П.Д., Пол С.М., Кроули Дж. Влияние Ro15-4513 и других обратных агонистов бензодиазепиновых рецепторов на вызванную алкоголем интоксикацию у крыс.J Pharmacol Exp Ther. 1988; 245: 880–886. [PubMed] [Google Scholar]
• Суздак П.Д., Шварц Р.Д., Сколник П., Пол С.М. Этанол стимулирует опосредованный рецептором гамма-аминомасляной кислоты транспорт хлоридов в синаптоневросомах головного мозга крысы. Proc Natl Acad Sci USA. 1986b; 83: 4071-4075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сяпин П.Дж., Джи К.В., Алкана Р.Л. Ro15-4513 по-разному влияет на гипноз и гипотермию, вызванные этанолом. Brain Res Bull. 1987. 19: 603–605. [PubMed] [Google Scholar]
• Шмитко П.Е., Верма С.Страницы пациентов кардиологии. Красное вино и твое сердце. Тираж. 2005; 111: e10 – e11. [PubMed] [Google Scholar]
• Томассон Х.Р., Крабб Д.В., Эденберг Х.Дж., Ли Т.К. Полиморфизм алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм. Behav Genet. 1993. 23: 131–136. [PubMed] [Google Scholar]
• Томассон Х.Р., Эденберг Х.Дж., Крабб Д.В., Май XL, Джером Р.Э., Ли Т.К. и др. Генотипы алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм у китайских мужчин. Am J Hum Genet. 1991; 48: 677–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Uusi-Oukari M, Korpi ER.Специфические изменения рецепторов GABA _A мозжечка у чувствительных к алкоголю линии крыс ANT. Alcohol Clin Exp Res. 1991; 15: 241–248. [PubMed] [Google Scholar]
• Vallee BL. Алкоголь в западном мире. Sci Am. 1998. 278: 80–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Валлнер М., Ханчар Х. Дж., Олсен Р. У. Этанол усиливает рецепторы α4β3δ и α6β3δ GABA _A в низких концентрациях, которые, как известно, влияют на людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 15218–15223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW.Острое воздействие алкоголя в малых дозах на подтипы рецепторов GABA _A . Pharmacol Ther. 2006a; 112: 513–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW. Воздействие низких доз алкоголя на рецепторы α4β3δ ГАМК _A отменяется поведенческим антагонистом алкоголя Ro15-4513. Proc Natl Acad Sci USA. 2006b; 103: 8540–8545. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Ф.Дж., Бертон Ф., Мадамба С.Г., Франческони В., Сиггинс Г.Р. Низкие концентрации этанола усиливают ГАМКергические ингибирующие постсинаптические потенциалы в пирамидных нейронах гиппокампа только после блокирования рецепторов ГАМК _B .Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 5049–5054. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wei W., Faria LC, Mody I. Низкие концентрации этанола избирательно усиливают тоническое ингибирование, опосредованное рецепторами GABA _A , содержащими субъединицу δ, в нейронах гиппокампа. J Neurosci. 2004; 24: 8379–8382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I. Перисинаптическая локализация рецепторов ГАМК _A , содержащих субъединицу δ, и их активация за счет распространения ГАМК у мышей зубчатые извилины.J Neurosci. 2003; 23: 10650–10661. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Weiner JL, Gu C, Dunwiddie TV. Дифференциальная чувствительность к этанолу субпопуляций синапсов GABA _A на пирамидных нейронах СА1 гиппокампа крысы. J Neurophysiol. 1997. 77: 1306–1312. [PubMed] [Google Scholar]
• White G, Lovinger DM, Weight FF. Этанол подавляет ток, активируемый NMDA, но не изменяет ток, активируемый ГАМК, в изолированном нейроне взрослого млекопитающего. Brain Res. 1990; 507: 332–336.[PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Diez-Sampedro A, Richerson GB. Невезикулярная тормозная нейротрансмиссия через обращение транспортера ГАМК GAT-1. Нейрон. 2007; 56: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Richerson GB. Вигабатрин вызывает тоническое подавление через обращение транспортера ГАМК без увеличения высвобождения везикулярной ГАМК. J Neurophysiol. 2003; 89: 2021–2034. [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Richerson GB. Трансмембранный градиент натрия влияет на концентрацию ГАМК в окружающей среде, изменяя равновесие транспортеров ГАМК.J Neurophysiol. 2006; 96: 2425–2436. [PubMed] [Google Scholar]
• Захари С., Гордис Э. Умеренное употребление алкоголя и здоровье сердечно-сосудистой системы. Proc Assoc Am Physitors. 1999; 111: 148–158. [PubMed] [Google Scholar]
• Целлер А., Аррас М., Джурд Р., Рудольф У. Картирование вклада β3-содержащих рецепторов ГАМК _A в действие летучих и внутривенных общих анестетиков. BMC Pharmacol. 2007; 7: 2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zernig G, Saria A, Kurz M, O’Malley SS.Справочник по алкоголизму 2000CRC Press: Boca Raton, FL; (eds) [Google Scholar]
• Чжан X, Ли С.Ю., Браун Р.А., Рен Дж. Этанол и ацетальдегид при алкогольной кардиомиопатии: от плохого к уродливому на пути к окислительному стрессу. Алкоголь. 2004. 32: 175–186. [PubMed] [Google Scholar]

сайт антагониста имидазобензодиазепинового спирта на подтипах рецепторов ГАМК как возможность для разработки лекарств?

Br J Pharmacol. 2008 May; 154 (2): 288–298.

M Wallner

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

RW Olsen

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния , США

¹ Кафедра молекулярной и медицинской фармакологии Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Поступила в редакцию 18 октября 2007 г .; Пересмотрено 13 декабря 2007 г .; Принята в печать 18 декабря 2007 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Алкоголь (этанол, EtOH) обладает плейотропным действием и вызывает ряд острых и долгосрочных эффектов из-за прямого воздействия на алкогольные мишени, а также эффектов метаболитов алкоголя и метаболизма. Многие пагубные последствия для здоровья происходят из-за метаболизма EtOH и метаболитов, в частности ацетальдегида, высокая реакционная способность которого приводит к неспецифическим химическим модификациям белков и нуклеиновых кислот. Как и ацетальдегид, алкоголь широко считается неспецифическим лекарством, несмотря на довольно убедительные доказательства причастности ингибирующих рецепторов ГАМК _A (ГАМК _A Rs) к острым действиям алкоголя, например, лиганда ГАМК _A R, имидазобензодиазепина Ro15- 4513 противодействует многим видам алкоголя в малых и средних дозах у млекопитающих.Поэтому было довольно неожиданным, что многочисленные типы синаптических GABA _A R обычно не реагируют на соответствующие низкие концентрации EtOH. Напротив, содержащая δ-субъединицу GABA _A Rs и внесинаптические тонические токи GABA, опосредованные этими рецепторами, чувствительны к концентрациям алкоголя, которые достигаются в крови и тканях во время потребления алкоголя от низкого до умеренного. Недавно мы показали, что усиление низких доз алкоголя на высокочувствительных к алкоголю подтипах GABA _A R противодействует Ro15-4513 явно конкурентным образом, обеспечивая молекулярное объяснение поведенческого антагонизма алкоголя Ro15-4513.Идентификация сайта связывания Ro15-4513 / EtOH на уникальных подтипах GABA _A R открывает возможность охарактеризовать этот сайт (-ы) спирта и провести скрининг соединений, которые модулируют функцию EtOH / Ro15-4513-чувствительной GABA _A Rs. Полезность таких лекарств может варьироваться от новых антагонистов алкоголя, которые могут быть полезны в отделении неотложной помощи, до лекарств для лечения алкоголизма, а также алкогольных миметиков для использования острых положительных эффектов алкоголя.

Ключевые слова: алкоголь, антагонист алкоголя, Ro15-4513, тонизирующий ток ГАМК, синтехол, β-карболин, тонизирующий ток ГАМК

Введение

понимание молекулярных механизмов действия алкоголя важно для здоровья и благополучия человека.Цель этого обзора — обсудить наш текущий взгляд на биохимические механизмы, с помощью которых потребление алкоголя влияет на физиологию млекопитающих. Широкое распространение алкоголя, вероятно, связано с его анксиолитическим, улучшающим настроение и положительным действием на мозг млекопитающих. Кроме того, существуют многочисленные исследования, показывающие, что регулярное употребление алкоголя от низкого до умеренного имеет значительные положительные эффекты, в частности, на сердечно-сосудистую систему (Friedman and Klatsky, 1993). Напротив, злоупотребление алкоголем и алкоголизм причиняют огромные страдания людям с серьезными пагубными последствиями для здоровья, такими как алкогольная болезнь печени и сердца, повышенный риск инсульта, хроническая диарея и алкогольная деменция (Zernig et al ., 2000; Fleming et al ., 2005). Имеются данные, свидетельствующие о том, что метаболизм алкоголя и, в частности, метаболита ацетальдегида, является важным медиатором острой и долгосрочной токсичности алкоголя. Мы также обсуждаем острое прямое действие алкоголя на многие предполагаемые «алкогольные рецепторы» в мозге млекопитающих, с акцентом на подтипы высокочувствительного к алкоголю γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) _A рецептора (ГАМК _A R), у которых низко- Повышение дозы алкоголя в умеренных дозах может быть отменено у млекопитающих с помощью бензодиазепинового (BZ) поведенческого антагониста алкоголя Ro15-4513.Наше открытие, что BZ Ro15-4513 является конкурентным антагонистом алкоголя и может быть замещен несколькими другими лигандами BZ-сайта, предполагает, что сайт алкоголя на содержащей δ-субъединицу GABA _A Rs является связывающим карманом, «гомологичным» классическому БЖ сайтов. Это позволяет нам использовать обширные знания и огромную фармакопею соединений, которые были разработаны для классических сайтов BZ, для разработки лигандов сайта алкоголь / Ro15-4513 с антагонистом алкоголя, а также с алкогольно-миметической активностью. Это может привести к появлению новых анксиолитических, седативных / снотворных препаратов и новых полезных антагонистов алкоголя, которые могут снизить потребление алкоголя у пациентов, страдающих от злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

Плейотропные эффекты алкоголя

Алкоголь в обществе имеет долгую историю (Vallee, 1998) и, помимо кофеина и никотина, является наиболее широко используемым наркотиком, вызывающим привыкание и которым злоупотребляют, и имеет ряд эффектов на наш организм. . В порядке увеличения дозы (или количества напитков) алкоголь обладает анксиолитическим, улучшающим настроение и успокаивающим действием, замедляет время реакции, вызывает нарушение координации движений и ухудшает способность рассуждать (что делает вождение автомобиля опасным и незаконным). В очень высоких дозах алкоголь вызывает потерю сознания (то есть действует как анестетик).Кроме того, чрезмерное увлечение часто вызывает тошноту и рвоту как первые симптомы острого алкогольного опьянения, а на следующий день человек просыпается с похмельем, характеризующимся головной болью, сопровождающейся жаждой и общим страданием. Злоупотребление алкоголем является серьезной проблемой общественного здравоохранения и приводит к повышенному риску травм и смерти, а также к плохому функционированию в обществе (семье, работе и закону). Кроме того, хроническое злоупотребление алкоголем в течение многих лет и десятилетий приводит к повреждению печени (Lieber, 1988) и сердечным заболеваниям (например, алкогольной кардиомиопатии) и вызывает небольшое, но значительное повышение риска многих типов рака (Room et al. al ., 2005; Boffetta et al ., 2006).

С другой стороны, еще в 1904 году было отмечено, что употребление алкоголя связано с положительным влиянием на сердечно-сосудистую систему (Cabot, 1904). В настоящее время существует почти единодушное согласие (но см. Fillmore et al ., 2006), что регулярное потребление алкоголя от низкого до умеренного приводит к значительным положительным последствиям для здоровья и долголетия (Zakhari and Gordis, 1999; Klatsky, 2003; Mukamal et al. al ., 2003). Регулярное потребление алкоголя от слабого до умеренного (определяется как 1-3 стандартных порции алкоголя в день) связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (то есть ишемической болезни сердца и ишемического инсульта).Так называемый «французский парадокс» утверждает, что регулярное употребление алкоголя, особенно красного вина, возможно, особенно полезно (Szmitko and Verma, 2005), компенсирует нездоровый образ жизни с высоким потреблением жиров и высокой распространенностью курения (Klatsky, 2003). Однако положительные эффекты EtOH при низких и умеренных дозах устраняются уже при немного более высоких дозах (> 2–3 стандартных порций в день). Эти пагубные эффекты алкоголя приводят к J-образной кривой доза – смертность, где первоначальные защитные эффекты при потреблении от низкого до умеренного превращаются в отрицательные эффекты при дальнейшем увеличении потребления EtOH.Из-за этой J-образной кривой доза – смертность и риска того, что поощрение употребления алкоголя может привести к (или может способствовать продолжению) злоупотребления алкоголем, медицинские рекомендации Американской кардиологической ассоциации в настоящее время обычно не рекомендуют умеренное потребление алкоголя пациентам, которые в настоящее время не пейте (Клацкий, 2001). Однако персонализированный анализ риска / пользы может предположить, что люди с риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, но с низким риском злоупотребления алкоголем и алкоголизма, могут извлечь существенную пользу для здоровья из регулярного употребления алкоголя от низкого до умеренного.

Метаболизм алкоголя и ацетальдегид ответственны за большую часть краткосрочной и долгосрочной токсичности алкоголя.

Выведение алкоголя в значительной степени осуществляется в печени за счет окисления алкоголя до ацетальдегида. Существует два основных пути выведения алкоголя: (1) путь конститутивно активных альдегиддегидрогеназ (ADHes) (2) индуцибельный путь выведения алкоголя, также называемый микросомальным m микросомальным e thanol- o xidizing s система (MEOS;).ADH имеют более высокое сродство к алкоголю (низкое Michaelis-Menten, K _m ), чем MEOS, и поэтому ответственны за большую часть выведения при низкой концентрации алкоголя в крови, тогда как индуцибельный путь MEOS становится более важным при высоком уровне алкоголя. уровни и у постоянных потребителей алкоголя (Lieber, 1999). Ацетальдегид, продуцируемый ADH и MEOS, далее метаболизируется альдегиддегидрогеназами (ALDH) до ацетата, который, в свою очередь, используется для синтеза жирных кислот или сжигается в цикле лимонной кислоты для производства энергии (см.).Предполагая, что ежедневное потребление калорий составляет около 2000 ккал и калорийность алкоголя составляет 7,1 ккал г ^-1 , умеренное потребление алкоголя из двух стандартных напитков в день (стандартный напиток составляет 14 г EtOH) повысит общее потребление калорий на около 200 ккал или около 10% (без учета дополнительных питательных веществ, содержащихся во многих алкогольных напитках). Таким образом, алкоголь, употребляемый с алкогольными напитками, вносит значительный вклад, даже при умеренных или низких уровнях потребления, в ежедневное потребление калорийной пищи.Это привело к предположению, что употребление алкоголя может быть фактором риска увеличения веса и ожирения. Однако вопрос о том, связано ли употребление алкоголя с увеличением веса, все еще остается без ответа, и, по сути, эпидемиологические исследования показали, что во многих случаях потребление алкоголя парадоксальным образом связано с более низкой массой тела (Jequier, 1999; Suter, 2005).

Метаболизм алкоголя и метаболиты алкоголя в значительной степени ответственны за токсичность спиртов (этанол (EtOH), метанол и этиленгликоль).( a ) Путь конститутивного алкогольдегидрогеназы (ADH) продуцирует ацетальдегид, который далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой (ALDH). Снижение активности АЛДГ у лиц с малоактивной версией АЛДГ, а также блокировка АЛДГ такими лекарствами, как дисульфирам, связаны с накоплением ацетальдегида и отвращающими реакциями на прием EtOH. Конкурентный блокатор наиболее распространенных форм АДГ, фомепизол, теперь используется (вместо этанола) для лечения отравления метанолом и этиленгликолем за счет замедления превращения метанола и этиленгликоля в их высокотоксичные метаболиты.( b ) В индуцибельной микросомальной окислительной системе этанола (MEOS) используется система цитохрома P 450 для преобразования EtOH в ацетальдегид. После хронического употребления алкоголя активность этой системы увеличивается из-за повышения, в частности, изоформы CYP2E1 цитохрома P 450. Активная регуляция этой системы способствует толерантности к алкоголю, и вполне вероятно, что окислительный стресс, связанный с активация MEOS вносит важный вклад в вызванное алкоголем повреждение печени.

Метаболит EtOH ацетальдегид опосредует большую часть неприятных «побочных эффектов» и похмелья, возникающих после чрезмерного употребления алкоголя. Острая токсичность ацетальдегида показана у лиц, несущих неактивную форму ALDh3 ^* 2 (митохондриальная альдегиддегидрогеназа 2). Полиморфизм ALDh3 ^* 2, частый аллель в некоторых популяциях Восточной Азии, связан с «реакцией прилива крови» сразу после приема алкоголя. «Реакция промывки» происходит из-за повышенного уровня ацетальдегида (Mizoi et al ., 1979; Thomasson et al., ., 1991, 1993) и лица, несущие неактивную форму альдегид-разлагающего фермента (ALDh3 ^* 2), демонстрируют резко сниженный риск алкоголизма (Crabb et al ., 1993). Токсичность ацетальдегида «используется» блокаторами ALDH, такими как дисульфирам (антабус), и приводит к накоплению ацетальдегида (Lipsky et al ., 2001; Ramchandani et al ., 2001) (). Повышенная концентрация ацетальдегида у лиц с дефицитом альдегиддегидрогеназы, а также у пациентов-алкоголиков, принимающих дисульфирам, вызывает покраснение лица, тахикардию, сердцебиение, головокружение, тошноту, рвоту и головную боль и даже может привести к смерти от отравления ацетальдегидом при продолжении пьянства.

Кажется вероятным, что краткосрочная и долгосрочная токсичность, связанная с хроническим употреблением алкоголя и злоупотреблением алкоголем, в значительной степени вызвана ацетальдегидом, окислительным стрессом (особенно через MEOS) и NADH ₂ (никотинамидадениндинуклеотид (восстановленная форма)) производство, связанное с метаболизмом алкоголя и ацетальдегида (Lieber, 2005). Повышенный риск рака, вероятно, по крайней мере частично, является следствием модификации нуклеиновых кислот метаболитом алкоголя ацетальдегидом (Brooks and Theruvathu, 2005).Кроме того, алкогольная кардиомиопатия и повреждение печени, вероятно, в первую очередь вызваны ацетальдегидом, метаболитом EtOH, а также окислительным стрессом и истощением НАД, связанными с метаболизмом алкоголя (Zhang et al ., 2004). Ацетальдегид может неспецифически реагировать с белками и ДНК, и поэтому кажется вероятным, что острая, а также хроническая токсичность ацетальдегида связана с суммой эффектов на многочисленные мишени.

Спиртдегидрогеназы обладают довольно широкой субстратной специфичностью и превращают, помимо EtOH, в опасные токсиканты относительно безвредные спирты, такие как метанол и этиленгликоль.В отсутствие ADH метанол и этиленгликоль просто опьяняют, и их токсичность почти полностью обусловлена ​​их катаболитами: формальдегидом и муравьиной кислотой в случае метанола и гликолатом и оксалатом в случае этиленгликоля. В прошлом введение EtOH было логичным выбором в случаях отравления метанолом и этиленгликолем, поскольку EtOH является предпочтительным (конкурентным) субстратом для ADH. Более того, это работает, потому что при уровнях в крови ≥20 мМ EtOH блокирует метаболизм этиленгликоля и метанола в их обычных концентрациях передозировки (Casavant, 2001).Однако у EtOH в качестве противоядия есть недостатки: помимо его собственной токсичности при этих опьяняющих уровнях, его узкий терапевтический диапазон в сочетании с различной скоростью всасывания и выведения при пероральном введении требует частого мониторинга уровней алкоголя в крови (Casavant, 2001; Mycyk and Leikin, 2003). В последние годы конкурентный блокатор АДГ фомепизол (4-метилпиразол или 4-MP, Antizol, см.) Был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и теперь используется для помощи при подозрении на отравления этиленгликолем и метанолом (Mycyk и Лейкин, 2003).

EtOH / Ro15-4513-чувствительная ГАМК

_{Подтипы рецепторов A} опосредуют важные аспекты острого действия алкоголя

В отличие от ацетальдегида, EtOH является химически довольно инертным в физиологических условиях. Однако высокие концентрации алкоголя, необходимые для физиологического воздействия (≥3 мМ), в сочетании с трудностями определения целей, которые реагируют на соответствующие опьяняющие концентрации EtOH, привели к мнению, что EtOH должен быть неспецифическим лекарством и что опьяняющее действие алкоголя просто являются результатом суммирования эффектов на многочисленные молекулярные мишени (Eckardt et al ., 1998). Эта точка зрения контрастирует с сообщениями о том, что одним из основных эффектов алкоголя является усиление функции ГАМК _A Rs, основных тормозных рецепторов нейротрансмиттеров в мозге млекопитающих (Nestoros, 1980; Liljequist and Engel, 1982, 1984; Engblom ). и др. ., 1991; Корпи, 1994; Гробин и др. ., 1998). Особенно интересно то, что лиганд GABA _A R, имидазобензодиазепин Ro15-4513, первоначально описанный учеными из Hoffman-La Roche, Базель, Швейцария, как антагонист алкоголя (Bonetti et al ., 1985), антагонистическому поведенческому действию алкоголя (Suzdak et al ., 1986a; Lister and Nutt, 1987), а также вызванному EtOH усилению потока Cl ^— (Kolata, 1986; Suzdak et al ., 1986a) , 1986b). Острые интоксикационные эффекты алкоголя при очень опьяняющей дозе этанола 2 г / кг ^-1 практически полностью устраняются приемом 3 мг / кг ^-1 Ro15-4513, дозы, которая практически не влияет на поведение этих животных. сам по себе (см.) (Суздак и др. ., 1986а). Подобное свидетельство того, что EtOH влияет на ГАМК _A Rs, было настолько убедительным, что многие авторы учебников по фармакологии указали алкоголь как препарат, усиливающий ГАМК _A Rs, несмотря на противоречивые наблюдения, что во многих нейронах синаптическая ГАМК _A Rs были усилены EtOH только при очень высоких концентрациях (White et al ., 1990; Weiner et al ., 1997). По крайней мере, часть решения заключается в том, что низкие дозы EtOH могут быть довольно специфичными для внесинаптических подтипов GABA _A R, которые опосредуют несинаптическую форму «фонового» ингибирования в нейронах (Richerson and Wu, 2003; Farrant and Nusser, 2005).О таких уникально чувствительных к алкоголю подтипах рецепторов, включая внесинаптические подтипы, содержащие δ-субъединицу GABA _A Rs, сообщалось при рекомбинантной экспрессии с использованием рецепторов α4βδ (Sundstrom-Poromaa et al ., 2002; Wallner et al ., 2003, 2006b; Hanchar et al ., 2004, 2005). В то время как мы в настоящее время обычно экспрессировали высокочувствительные к алкоголю рецепторы, содержащие δ-субъединицу, в рекомбинантных системах в течение более 5 лет, отрицательные результаты, опубликованные другими (Borghese et al ., 2006) вызвали разногласия. Трудно устранять неполадки экспериментов других; однако возможными причинами, по которым трудно экспрессировать высокочувствительные к алкоголю рецепторы, является низкая эффективность ГАМК этих типов рецепторов, что приводит к довольно низким текущим уровням (Bianchi and Macdonald, 2003; Wallner et al., , 2003). Более того, α4-субъединица, которая вместе с α6-субъединицей мозжечка является основной субъединицей, собранной с δ-субъединицей в мозге млекопитающих, была заведомо трудна для экспрессии в рекомбинантных системах, предположительно потому, что мРНК α4-субъединицы содержит ингибирующие последовательности. в 5′-нетранслируемой области, что приводит к низким уровням функциональной экспрессии (M. Wallner, неопубликовано).Кроме того, восстановление рецепторов, содержащих δ-субъединицу, является сложной задачей из-за склонности систем рекомбинантной экспрессии продуцировать нечувствительные к алкоголю функциональные ГАМК _A R, образованные только α- и β-субъединицами, без включения δ- , γ2- или ɛ-субъединицы, даже если нуклеиновые кислоты, которые кодируют эти субъединицы, совместно инъецируются или котрансфицируются (Boileau et al ., 2002). Что еще хуже, рецепторы, образованные только α- и β-субъединицами, внешне напоминают по многим своим функциональным свойствам рецепторы, содержащие δ-субъединицу, хотя более пристальное рассмотрение показывает, что помимо чувствительности к алкоголю, рецепторы α4β3 и α4β3δ можно различить по дифференциальная чувствительность к ГАМК, этиловому эфиру β-карболин-3-карбоксилата (β-CCE) и Zn ²⁺ .Функция рецепторов, содержащих δ-субъединицу, усиливается β-карболином, β-CCE (Adkins et al ., 2001; Wallner et al ., 2006b), рецепторы ГАМК, содержащие δ-субъединицу, более чувствительны. к ГАМК, чем те, которые образованы только α- и β-субъединицами, и αβ-рецепторы демонстрируют существенное блокирование 1 мкМ Zn ²⁺ , тогда как рецепторы с δ-субъединицами нечувствительны к блокаде 1 мкМ Zn ²⁺ . Читатели, интересующиеся подробностями, могут ознакомиться со специальным выпуском журнала Alcohol (Mody et al ., 2007; Olsen et al ., 2007; Santhakumar et al ., 2007).

Антагонист спирта Ro15-4513 (этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат) блокирует действие алкоголя in vitro на рецепторы α4β3δ ГАМК _A (ГАМК _A Rs), экспрессируемые в ооцитах Xenopus и in vivo . ( a ) Этанол (EtOH) от 3 до 300 мм приводит к дозозависимому увеличению токов α4β3N265Mδ, вызванному применением 300 нМ ГАМК (режим имитации тонического тока), который блокируется 300 нМ Ro15-4513.Мутация β3N265M устраняет действия EtOH при концентрациях ≥100 мМ, которые не блокируются Ro15-4513. (b ) В отличие от рецепторов α4β3δ, рецепторы, содержащие мутированную субъединицу β3N265M, демонстрируют насыщение EtOH на уровне ~ 100 мМ. EtOH EC ₅₀ в α4β3N265Mδ ГАМК _A R составляет 16 мМ, что близко к допустимому пределу вождения в США 17,4 мМ. Рецепторы, в которых δ-субъединица заменена на γ2-субъединицу, чувствительны только к концентрациям ≥100 мМ (летальная концентрация для большинства людей).Эксперименты проводились с совместным применением ГАМК (300 нМ для α4βδ-рецепторов и 30 мМ для α4β3γ2) с указанными концентрациями EtOH (оригинальную публикацию см. Wallner et al ., 2006b). ( c ) Эксперимент, подтверждающий и проиллюстрировавший сообщение об отмене определяемой пользователем интоксикации Ro15-4513 в Суздаке и др. . (1986b). На этом рисунке показаны четыре взрослых крысы-самки через 20 минут после внутрибрюшинного введения. введение 2 г кг ^-1 EtOH, с 3 мг или без него кг ^-1 Ro15-4513.Две крысы (в центре), получившие только 2 г ^-1 EtOH, серьезно страдают и лежат плашмя на животе, в то время как две крысы, получившие 3 мг ^-1 Ro15-4513 в дополнение к 2 г ^{-1 кг.} EtOH практически не проявляет видимых признаков интоксикации (слева и справа).

Хотя технические трудности с экспрессией рецепторов, содержащих δ-субъединицу, привели к противоречиям, в настоящее время, по существу, существует консенсус, что устойчивые / тонические токи ГАМК в нейронах, которые опосредуются содержащими δ-субъединицу GABA _A Rs, демонстрируют такая же низкая чувствительность к алкоголю, как у рекомбинантных рецепторов αβ3δ (Wei et al ., 2004; Hanchar и др. , 2005; Лян и др. ., 2006; Флеминг и др. , 2007; Glykys и др. ., 2007b; Моди и др. , 2007; Santhakumar et al ., 2007). Представление о том, что уникальные типы внесинаптических GABA _A R являются мишенями для употребления алкоголя в низких и средних дозах, также объясняет и согласуется со многими предыдущими сообщениями, в которых GABA _A Rs участвует в опосредовании действия низких доз алкоголя, включая сообщения о том, что алкоголь усиливает действие алкоголя. в некоторых нейронах инвертируется с помощью Ro15-4513 (Reynolds et al ., 1992). В частности, в условиях низкого [ГАМК], которые могли бы привести к предпочтительной активации этих высокочувствительных к ГАМК внесинаптических рецепторов, сообщалось об эффектах низких доз EtOH (обзоры см. В Aguayo et al ., 2002 и Wallner et al ., 2006а).

Около 20 лет назад споры велись о том, может ли отрицательная модуляция определенных типов классических GABA _A R с помощью Ro15-4513 (также известная как частичная обратная агонистическая активность) быть ответственными за антагонистические действия Ro15-4513 в отношении алкоголя (Lister и Nutt, 1988), аналогично действию общих блокаторов GABA _A R, таких как бикукуллин и пикротоксин, которые блокируют действие агонистов GABA _A R, включая алкоголь (Liljequist and Engel, 1982).Однако открытие, что Ro15-4513 в концентрациях, антагонистических к алкоголю, специфичен для EtOH (то есть Ro15-4513 не отменяет действия барбитуратов в тех же дозах, которые обращают действие EtOH), и что другие, даже более эффективные обратные агонисты, не являются антагонистами алкоголя, возражая против представления о том, что отрицательная модуляция (частичные обратные агонистические действия) GABA _A R с помощью Ro15-4513 ответственна за поведенческий антагонизм к алкоголю (Suzdak et al ., 1988). В полной поддержке такого специфического действия антагонистов алкоголя Ro15-4513 на подтипы GABA _A R, мы недавно показали, что 100 нМ Ro15-4513 противодействуют увеличению концентрации алкоголя на 3–30 мМ на рекомбинантную αβ3δ GABA _A Rs (Wallner et al. ., 2006b) (см.), А также отменяет усиление алкоголем тонических потоков ГАМК в мозжечке (Santhakumar et al ., 2007). Кроме того, мы показали, что [ ³ H] Ro15-4513 связывается с рецепторами α4 / 6β3δ и замещается конкурентным образом не только алкоголем, но и другими выбранными лигандами BZ-сайта (флумазенил, также известный как Ro15-1788 и β-CCE) (Hanchar et al ., 2006). Показательно, что флумазенил (клинически используемый антагонист BZ) и β-CCE (обратный агонист классических рецепторов BZ без действия антагонистов алкоголя), как было показано, противодействуют действию антагонистов алкоголя Ro15-4513 in vivo и in vitro ( Суздак и др. ., 1986b; Пол, 2006; Wallner et al ., 2006b). Хотя присутствие уникального сайта связывания Ro15-4513 / флумазенил / β-CCE / EtOH на рецепторах, содержащих δ-субъединицу, было довольно неожиданным, это согласуется с ранним исследованием, которое показало, что [ ³ H] флумазенил связывает с высоким сродством к иммуноочищенным рецепторам, содержащим δ-субъединицу (Benke et al ., 1991). Однако эти подробные положительные результаты Benke и Möhler были оспорены, и было высказано предположение, что связывание [ ³ H] флумазенила и [ ³ H] Ro15-4513 в иммунопреципитированных рецепторах, содержащих δ-субъединицу, можно объяснить контаминацией γ -содержащие субъединицы рецепторы (Araujo et al ., 1998). Субъединица γ в ГАМК _A Rs необходима для высокоаффинного связывания и модуляции классических агонистов BZ-сайта, таких как диазепам (Pritchett et al ., 1989), и это привело к догме о том, что δ Рецепторы, содержащие субъединицы, не могут иметь сайты связывания с высоким сродством для лигандов BZ-сайта. Однако, учитывая большое количество изоформ GABA _A R с сайтами связывания BZ-лиганда, образованными «гомологичными» карманами связывания на границах раздела субъединиц (которые также «гомологичны» сайту связывания GABA), это может быть неудивительно. что некоторые лиганды BZ-сайтов также связываются с высокой аффинностью и проявляют эффективность в сайтах, отличных от классических BZ-сайтов на границах раздела α + / γ — субъединиц в пентамерах GABA _A R.

Идентификация сайта алкоголь / BZ на рецепторах, содержащих δ-субъединицу, также дает объяснение первоначально довольно загадочного открытия, что мутация BZ-сайта в α6-субъединице мозжечка (α6R100Q) приводит к гиперчувствительности рекомбинантного α6β3δ- к алкоголю. рецепторов, к повышенной чувствительности к EtOH токов ГАМК тонических гранулярных клеток мозжечка в срезах и к усилению вызванных алкоголем моторных нарушений (Hanchar et al ., 2005). Фенотип α6R100Q в сочетании с открытием того, что α6100Q является частым аллелем у крыс, теперь объясняет, почему аллель α6100Q был обогащен в трех независимых селекционных исследованиях, в которых отбирались крысы с поведенческой гиперчувствительностью к алкоголю (Uusi-Oukari and Korpi, 1991; Farrant and Калл-Кэнди, 1993; Карр и др. ., 2003; Sanna et al ., 2003). Обратите внимание, что гипотеза д-ра Валенсуэла и его коллег заключается в том, что в гранулярных клетках мозжечка, которые экспрессируют белки α6-, β3- и δ-субъединиц на высоком уровне (Pirker et al ., 2000) и демонстрируют опосредованное α6βδ-рецептором высокое содержание алкоголя. -чувствительные тонические токи, увеличение тонического тока, наблюдаемое при низкой дозе EtOH, полностью связано с увеличением внеклеточной ГАМК, которое может быть результатом увеличения побочного эффекта из-за повышенного срабатывания ГАМКергических синапсов (Carta et al ., 2004). В поддержку этой гипотезы о конце концов и в отличие от опубликованных данных (Hanchar et al , 2005), в их руках чувствительность к EtOH тонизирующего тока существенно не различается у животных, гомозиготных по аллелю α6R100Q (Botta et al. al ., 2007). Читатели, интересующиеся дальнейшими подробностями, могут обратиться к опровержению (Otis, 2008). Увеличение частоты активации ГАМКергических входов с низкими концентрациями EtOH уникально для гранулярных клеток мозжечка, где тонические токи ГАМК опосредуются рецепторами α6βδ, а не более распространенными и близкородственными подтипами α4βδ ГАМК _A R, которые более распространены.Не наблюдается увеличения высвобождения ГАМК (частоты возбуждения), что может объяснить чувствительность к EtOH тонических потоков ГАМК, опосредованных α4βδ-рецепторами в клетках гранул зубчатой ​​извилины (Wei et al ., 2003; Liang et al ., 2006; Fleming et al ., 2007), или в интернейронах гиппокампа, где чувствительные к EtOH тонические токи опосредуются α1βδ-рецепторами (Glykys et al ., 2007b).

Действия алкоголя, которые не чувствительны к отмене по Ro15-4513

По сути, существует консенсус, что Ro15-4513 отменяет большинство очевидных признаков алкогольной интоксикации (см.) При дозах алкоголя от низких до умеренных, которые соответствуют концентрации EtOH в крови уровень ≤30 мМ (примерно вдвое больше разрешенного законом ограничения на вождение в США, составляющего 17 мМ).Однако Ro15-4513 становится намного менее эффективным при очень высоких дозах EtOH, и даже при низких дозах эффекты EtOH нечувствительны к обращению Ro15-4513. Было показано, что изменение действия гипнотического алкоголя и нарушающего двигательные функции поведенческого алкоголя с помощью Ro15-4513 не сопровождалось обращением эффектов гипотермического алкоголя (Hoffman et al ., 1987; Syapin et al ., 1987). Это согласуется с более ранними исследованиями, в которых был сделан вывод о том, что двигательные нарушения, наркоз и гипотермия опосредуются генетически различными механизмами (Eriksson and Sarviharju, 1984), и что вызванная EtOH моторная несогласованность, но не гипотермия, опосредована ГАМК (Dar and Wooles, 1985). ).Внутреннее выпрямление G-протеин-управляемых каналов K ⁺ — привлекательные кандидаты для опосредования гипотермического действия алкоголя (Kobayashi et al ., 1999), а внутреннее исправление G-протеин-управляемых каналов K ⁺ также может способствовать обезболивающему действию EtOH ( Икеда и др. ., 2002; Бледнов и др. ., 2003). Кроме того, алкоголь оказывает седативное / снотворное действие при дозах выше 2 г / кг ^-1 i.p. у крыс (эквивалент концентрации EtOH ≥30 мМ в крови) не полностью восстанавливаются с помощью Ro15-4513, и это согласуется с сообщениями о том, что Ro15-4513 не может предотвратить летальность при больших дозах алкоголя (Nutt et al ., 1988). Большое количество потенциальных мишеней для алкоголя было идентифицировано в исследованиях in vitro , которые показывают модуляцию EtOH, обычно при концентрациях> 20 мМ, и они являются кандидатами на опосредование действия EtOH, нечувствительного к Ro15-4513. Эти мишени включают (среди многих других) рецепторы глутамата NMDA-типа (Danysz et al ., 1992), рецепторы глицина (Aguayo and Pancetti, 1994; Davies et al ., 2004), эффекты, опосредованные алкогольной модуляцией нейростероидов. синтез (Морроу и др. ., 2001) и влияние на аденозиновую систему (Mailliard and Diamond, 2004). Кроме того, многие потенциалзависимые ионные каналы, такие как Ca ²⁺ -активированные каналы K ⁺ (Feinberg-Zadek and Treistman, 2007), Ca ²⁺ каналов (Messing et al ., 1986) и Было показано, что каналы Na ⁺ (Klein et al ., 2007) подвержены влиянию алкоголя (обычно) в довольно высоких концентрациях.

Кроме того, большинство подтипов GABA _A R усилены высокими концентрациями EtOH (> 50 мМ), а мутации в трансмембранном «сайте» в α- или β-субъединицах (например, βN265M) резко снижают чувствительность к> 100 мМ EtOH в подтипах GABA _A R (Mihic et al ., 1997). Фактически, мы показали, что высокочувствительные к алкоголю αβ3δ GABA _A R подтипы имеют два различных алкогольных сайта: (1) «сайт высокой аффинности», который чувствителен к изменению Ro15-4513, и (2) «сайт низкой аффинности». сайт ‘, который устраняется мутацией β3N265M, расположенный в порообразующем трансмембранном сегменте M2 (см.). Мутации в определенных положениях в предполагаемых трансмембранных сегментах определенных субъединиц (например, βN265M) в GABA _A Rs не только резко снижают чувствительность к этанолу ≥100 мМ, но и чувствительность к анестетикам — этомидату, пропофолу и пентобарбиталу (Benson et al. ., 1998), предполагая общий механизм (анестезирующего) действия при высоких дозах EtOH. Мыши с точечной мутацией в β3-субъединице (β3N265M) теряют иммобилизирующие эффекты этомидата и пропофола in vivo (Jurd et al ., 2003; Zeller et al ., 2007), демонстрируя, что Рецепторы, содержащие β3-субъединицу, важны для опосредования анестезирующих эффектов этомидата и пропофола (Grasshoff et al ., 2006). Поэтому было удивительно узнать, что мыши β3N265M демонстрируют небольшие изменения в чувствительности к высоким дозам алкоголя, что позволяет предположить, что «трансмембранный» участок алкоголя в β3-субъединицах может незначительно, если вообще вносить вклад в развитие острого заболевания (Ro15-4513 нечувствителен). Действия EtOH (Sanchis-Segura et al ., 2007). Возможность, которую следует проверить на мышах с нокаутом β2N265M, заключается в том, что GABA _A R, содержащие β2- и / или β1-субъединицу, более важны, чем те, которые содержат β3-субъединицу, для нечувствительного к Ro15-4513 действия высоких доз EtOH. опосредовано «трансмембранными / анестезирующими» сайтами EtOH в GABA _A Rs.

В дополнение к этим потенциальным прямым мишеням алкоголя, описанным выше, ряд рецепторов могут косвенно модулировать острые действия алкоголя; это может, например, включать механизмы, которые приводят к острой толерантности к алкоголю.Рецепторы, которые сами по себе не могут быть мишенями для алкоголя, включают, среди прочего, метаботропный аденозин (Dar, 1993), ГАМК _B (Wan et al ., 1996) и метаботропные рецепторы глутамата (Besheer et al ., 2006). ), а также ионотропные никотиновые рецепторы ацетилхолина (Steensland et al ., 2007). Кроме того, в соответствии с представлением о том, что многие острые действия алкоголя опосредуются (внесинаптическими) рецепторами ГАМК, системами, ответственными за поддержание и регулирование внеклеточной [ГАМК] (Richerson and Wu, 2003; Wu et al ., 2006; Glykys and Mody, 2007a) можно ожидать изменения поведенческих действий EtOH. Например, ингибиторы трансаминазы ГАМК, такие как аминооксиуксусная кислота и вигабатрин, приводят к повышенной чувствительности к алкоголю (Frye and Breese, 1982; Dar and Wooles, 1985), вероятно потому, что они вызывают увеличение внеклеточной [ГАМК], что приводит к усилению тонических потоков ГАМК (Overstreet и Westbrook, 2001; Wu et al ., 2003, 2007). Кроме того, изменения активности транспортеров ГАМК либо при нокаутах, либо во время блокады модуляторами транспортеров ГАМК, такими как тиагабин, приводят к изменениям чувствительности к алкоголю (Cai et al ., 2006), хотя эффекты являются сложными, отчасти из-за ожидаемых компенсаторных изменений, которые происходят у животных с глобальным нокаутом и при длительном лечении препаратами. Кроме того, предполагаемая роль транспортеров ГАМК в регуляции внесинаптического [ГАМК] как прямого, так и обратного транспорта ГАМК в динамическом равновесии (Gaspary et al ., 1998; Richerson and Wu, 2003) может быть еще одной причиной того, что эффекты ГАМК _{Специфические для} R действия препарата после вмешательства в активность транспортера ГАМК трудно интерпретировать (Fehr et al ., 2007).

В соответствии с представлением о том, что внесинаптическая [ГАМК] и внесинаптическая ГАМК _A R являются важными медиаторами эффектов EtOH, внесинаптическая [ГАМК] снижается у животных, получавших алкоголь (Leitch et al. ., 1977), и острый EtOH введение вызывает быструю интернализацию δ-субъединиц (Liang et al ., 2007). Как снижение внесинаптических [ГАМК], так и подавление рецепторов, содержащих δ-субъединицу, вероятно, способствуют толерантности к алкоголю и перекрестной толерантности к GABA _A R-специфическим агонистам, а также гипервозбудимости, наблюдаемой после отмены алкоголя (Cagetti et al ., 2003; Olsen и др. ., 2005).

Таким образом, хотя есть сходные доказательства того, что EtOH / Ro15-4513-чувствительные GABA _A R являются важными мишенями для алкоголя при низких и умеренных концентрациях алкоголя, такие эффекты, как EtOH-индуцированная гипотермия и, возможно, анальгезия, по-видимому, отсутствуют, или только частично опосредовано сайтами алкоголя, чувствительными к EtOH / Ro15-4513. Кроме того, при концентрациях алкоголя> 30 мМ нечувствительные к Ro15-4513 алкогольные мишени (или неспецифические эффекты) вносят важный вклад в седативное / снотворное / анестезирующее и летальное острое действие EtOH, хотя точный вклад многих возможных молекулярных мишеней для in vivo действий с высокими дозами алкоголя еще предстоит уточнить.

Сайты Ro15-4513 / EtOH в качестве потенциальных мишеней для лекарств: антагонисты алкоголя

Поведенческий антагонист алкоголя Ro15-4513 эффективен у многих млекопитающих, и высокая консервация последовательности ортологов GABA _A R млекопитающих позволяет предположить, что Ro15 Сайты -4513 / EtOH также консервативны у людей. В соответствии с этим представлением мы подтвердили, что действительно рекомбинантные человеческие α4β3δ-рецепторы, экспрессируемые в эмбриональных клетках почек человека, очень чувствительны к EtOH, и что действие 30 мМ EtOH избирательно отменяется с помощью 100 нМ Ro15-4513 чувствительным к флумазенилу образом (P Мира и др. ., не опубликовано). Учитывая, что другие лиганды BZ-сайта, такие как флумазенил и β-CCE, также демонстрируют высокое сродство к сайту EtOH / Ro15-4513 и, как было показано, обращают антагонизм к алкоголю Ro15-4513 (не действуя сами по себе как антагонисты алкоголя), кажется вероятно, что поведенческие антагонистические действия к алкоголю Ro15-4513 опосредуются исключительно сайтами BZ в GABA _A Rs. Однако, учитывая большое количество субъединиц GABA _A R, способных образовывать большое количество изоформ GABA _A R, присутствующих в головном мозге млекопитающих, мы не знаем, являются ли рецепторы, содержащие δ-субъединицы, единственными типами ГАМК. _A Rs, которые опосредуют эффекты EtOH, которые отменяются Ro15-4513.Фактически, наблюдение, что животные с нокаутом δ-субъединицы проявляют пониженную чувствительность к алкоголю для некоторых, но не всех эффектов низких доз EtOH (Mihalek et al ., 2001), предполагает, что, как это часто бывает, могут быть компенсаторные изменения. в глобальных нокаутах, или то, что содержащая δ-субъединицу GABA _A Rs может быть не единственными EtOH / Ro15-4513-чувствительными подтипами GABA _A R, присутствующими в головном мозге млекопитающих, или обоими подтипами. Дополнительные, еще не обнаруженные, подтипы GABA _A R, чувствительные к EtOH / Ro15-4513, могут предоставить возможность нацеливать лекарства на определенные подтипы рецепторов алкоголя.

К сожалению, Ro15-4513 бесполезен для людей из-за его короткого периода полураспада, составляющего всего около 30 минут, и частичной активности обратного агониста в более высоких дозах, что приводит к тремору у обезьян (Miczek and Weerts, 1987). Наблюдение за тем, что имидазобензодиазепины RY080, RY023 и RY024 первоначально развивались как α5-специфические частичные обратные агонисты (Lui et al. ., 1996; Skolnick et al. ., 1997), обратное поведенческое действие алкоголя in vivo в a аналогично Ro15-4513, привело к предположениям, что действия обратных агонистов на рецепторы, содержащие α5-субъединицу, приводят к антагонизму алкоголя (McKay et al ., 2004; Cook et al ., 2005). Сравнение химических структур RY080, RY023 и RY024 показывает, что эти соединения являются очень близкими структурными аналогами Ro15-4513 (см. Структурное сравнение). Все четыре соединения-антагониста спирта имеют большие объемные боковые цепи в положении C7 BZ-кольца, которые, как мы предполагаем, будут занимать сайт связывания спирта и конкурентно вытеснять спирт из его «высокоаффинного» сайта связывания на αβ3δ-рецепторах. Наше наблюдение, что эти соединения вытесняют Ro15-4513 из рецепторов α4β3δ (Hanchar et al ., 2006), предполагают, что высокое сродство Ro15-4513 и его близких структурных аналогов (RY080, RY023 и RY024) к классическим сайтам BZ, расположенным на границе α5γ-субъединицы в рецепторах, содержащих α5-субъединицу (и частично обратном эффективность агонистов α5-рецепторов), возможно, является совпадением и не связано с их действием в качестве антагонистов алкоголя. Это согласуется с наблюдением, что относительно высокие дозы этих имидазобензодиазепиновых препаратов необходимы для поведенческого антагонизма к алкоголю, и с недавним сообщением о том, что α5-специфический обратный агонист a5IA не является общим антагонистом алкоголя, таким как Ro15-4513 (Nutt et al. ., 2007). Тем не менее, Ro15-4513 и структурные аналоги RY080, RY023 и RY024 являются слабыми частичными обратными агонистами обильных подтипов GABA _A R, содержащих субъединицу γ, и еще предстоит определить, если и насколько отрицательны GABA _A Модуляция R способствует антагонизму алкоголя.

Структуры описанных антагонистов спирта Ro15-4513 (этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3- карбоксилат), RY024, RY023 и RY080, а также Ro15-1788 (этил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат; флумазенил).Флумазенил не является антагонистом алкоголя, но противодействует активности антагониста алкоголя Ro15-4513 в поведенческих анализах (и in vitro ). Поскольку единственное различие между флумазенилом и Ro15-4513 заключается в идентичности фрагмента R1, мы предлагаем модель, в которой фрагмент R1 в положении 8 имидазобензодиазепинового кольца Ro15-4513, а также RY023, RY024 и RY080 занимает связывающую спирт карман и, следовательно, конкурентным образом блокирует действие алкоголя на α4 / 6β3δ-рецепторы.Мы предполагаем, что фтор в флумазениле достаточно мал, чтобы он мог поместиться вместе с этанолом (EtOH) в соседний связывающий карман. Обратите внимание, что перечисленные соединения являются единственными «частичными обратными агонистами», которые, как сообщается, проявляют антагонизм к алкоголю. Фактически, довольно эффективный частичный обратный агонист этилового эфира β-карболин-3-карбоксилата (β-CCE; β-карболин), как было показано, блокирует активность антагониста алкоголя Ro15-4513 и замещает [ ³ H ] Ro15-4513 из рекомбинантных α4β3δ-рецепторов (Hanchar et al ., 2006). Также обратите внимание, что положение 8 имидазобензодиазепинового кольца эквивалентно положению 7 в бензодиазепиновом (BZ) кольце, положение, которое, как было установлено, близко к аминокислотному остатку (α1-101R и α6-100Q), критическому для BZ, а также Чувствительность к EtOH подтипов GABA _A R.

Ro15-4513 исключает предпочтение алкоголя и самостоятельное употребление алкоголя у крыс (Samson и др. ., 1989; июнь и др. ., 1994), предполагая участие EtOH / Ro15-4513-чувствительной ГАМК _A Rs в посредничестве гедонистических и, возможно, вызывающих привыкание действий, связанных с алкоголем.Таким образом, новые антагонисты алкоголя могут быть многообещающими для лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма. Кроме того, учитывая высокую частоту алкогольной интоксикации в отделениях неотложной помощи, может быть полезен комбинированный антагонист алкоголя / BZ с более длительным периодом полужизни, несмотря на ожидаемые ограничения таких новых потенциальных антагонистов алкоголя, действующих на рецепторы EtOH / Ro15-4513 при обращении алкогольное опьянение в очень высоких дозах. Кроме того, антагонисты алкоголя с более длительным периодом полувыведения и без побочных эффектов обратных агонистов, наблюдаемых с Ro15-4513 и родственными соединениями, могут быть чрезвычайно полезны для будущих исследований алкоголя, например, чтобы отличить воздействие алкоголя на нечувствительность к Ro15-4513 от воздействия на Ro15 -4513 чувствительных к алкоголю мишеней.Это может помочь, например, найти молекулярные мишени и механизм, которые опосредуют положительные эффекты долгосрочного потребления алкоголя от низкого до умеренного, о котором говорилось выше, исследования, которое может иметь огромные последствия для общественного здравоохранения.

Должны ли наркотики-антагонисты алкоголя быть общедоступными, например, чтобы люди могли безопасно ехать домой после вечерних развлечений, будет зависеть не только от их эффективности и безопасности, но и от законодательства, которое изменит определение легального алкогольного опьянения по критериям. кроме уровня алкоголя в крови.

Объекты Ro15-4513 / EtOH как потенциальные мишени для лекарств: миметики алкоголя (Synthehol)

У людей «самовведение» алкоголя редко приводит к уровням алкоголя в крови, которые превышают уровни, при которых антагонисты алкоголя, такие как Ro15-4513, могут быть эффективны. устранение моторно-координирующих, седативных, анксиолитических и положительных эффектов (концентрация алкоголя в крови около 30 мМ, что примерно вдвое превышает установленный законом предел вождения в США, см.). И наоборот, можно ожидать, что лекарство, которое связывается с высоким сродством и специфичностью с сайтом EtOH / Ro15-4513 и обладает алкогольной эффективностью, может быть довольно эффективным для имитации эффектов острых эффектов алкоголя, наблюдаемых при низких или умеренных дозах EtOH. .Такой алкоголь-миметический препарат не только не обладал бы отвращающим и токсическим действием ацетальдегидного метаболита алкоголя и метаболизмом алкоголя, но и в качестве лекарственного средства, принимаемого в миллиграммах, также не обладал бы калорийной «ценностью» потребления алкоголя. Кроме того, кажется вероятным, что такие миметики алкоголя, как аллостерические модуляторы BZ-сайта, могут быть более безопасными, чем сам алкоголь, потому что летальная токсичность, связанная с нечувствительными к Ro15-4513 действиями алкоголя, может отсутствовать. Более того, аналогично тому, как флумазенил, как сообщается, обращает вспять антагонизм к алкоголю Ro15-4513, флумазенил (одобренный FDA и доступный в клинике) вытесняет такие новые миметики алкоголя с места их действия и, таким образом, фармакологически обращает их действие.Таким образом, в некотором смысле можно ожидать, что синтетические миметики алкоголя будут напоминать вымышленный заменитель алкоголя «Синтехол» из сериала «Звездный путь»; Считается, что интоксикация синтеолом не вызывает похмелья и легко обратима. В последнее время высказывались предположения о таких синтетических миметиках алкоголя, с некоторым акцентом на предположение, что обратный агонизм ГАМК _A Rs, содержащей субъединицу α5, и активность обратного агониста в отношении этих подтипов рецепторов ответственны за антагонизм имидазобензодиазепинов Ro15- к алкоголю. 4513 (Натт, 2006).Однако, как обсуждалось выше, относительно высокие дозы Ro15-4513, а также специфический антагонизм к алкоголю, который включает механизм конкуренции с подтипами GABA _A R, противоречат представлению о том, что антагонизм к алкоголю обусловлен специфическим обратным агонистическим действием на высокоаффинные ( K _d <1 нМ) рецепторы, содержащие α5-субъединицу, но согласуются с предыдущим выводом о том, что Ro15-4513 специфически меняет важные действия алкоголя (Suzdak et al ., 1988).

Важный вопрос заключается в том, насколько могут вызывать привыкание синтетические миметики алкоголя, учитывая, что они могут активировать путь вознаграждения так же, как алкоголь, но без «перерыва отвращения», который связан с образованием ацетальдегида. Вопреки мнению, что такие наркотики вызывают сильную зависимость, можно утверждать, что большинство людей, употребляющих алкоголь, не проявляют физической зависимости и / или становятся зависимыми. Тем не менее, вызывающий привыкание потенциал таких алкогольных миметиков, безусловно, является проблемой, для решения которой будет полезно более глубокое понимание подтипов рецепторов и нейронных путей, которые опосредуют полезные действия алкоголя.

Фармакологические исследования давно сосредоточены на поиске специфических лигандов BZ-сайта, которые могут связываться и проявлять агонистическую эффективность только в отношении определенных подтипов классических рецепторов BZ. В частности, есть надежда найти селективные анксиолитические препараты, возможно, специфичные для ГАМК _A Rs, содержащей α2γ2-субъединицу (Low et al ., 2000). Как упоминалось выше, есть свидетельства того, что рецепторы, содержащие δ-субъединицу, могут быть только субфракцией рецепторов, сильно чувствительных к алкоголю / Ro15-4513.Хотя это неполное знание EtOH / Ro15-4513-чувствительной ГАМК _A Rs может в настоящее время ограничить наше понимание действия in vivo и алкоголя на эти рецепторы, это дает надежду, что в будущем мы сможем нацелить на алкоголь-миметические соединения. к специфическим подтипам рецепторов, чувствительных к EtOH / Ro15-4513. Это могло бы позволить имитировать, например, анксиолитическое, седативное, поднимающее настроение и противосудорожное действие алкоголя, при этом можно надеяться, что у вас будет возможность избежать вызывающих привыкание и двигательных «побочных эффектов».Кроме того, алкоголь эффективен в снижении эссенциального тремора у пациентов (Klebe et al ., 2005; Lorenz and Deuschl, 2007), и, следовательно, алкоголь-миметические соединения могут быть полезны в качестве противозачаточных средств.

Как упоминалось выше, существует ряд ожидаемых эффектов (анксиолиз, седативный, противосудорожный и антидепрессивный), которые могут сделать полезными препараты, имитирующие действие алкоголя. Могут ли такие лекарства когда-либо заменить алкоголь для рекреационного употребления, будет зависеть не только от безопасности и эффективности таких потенциальных лекарств, но и от того, будут ли власти, такие как EMEA (Европейское агентство по лекарственным средствам) или FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), одобряют такие препараты.Очевидно, что помимо вопросов фармакологии и разработки лекарств существует ряд психосоциальных, юридических и моральных вопросов. Возможно, наиболее вероятный сценарий состоит в том, что соединения, миметики алкоголя, будут разработаны для таких показаний, как тремор, тревога или в качестве противосудорожных препаратов. Как только такие наркотики будут признаны безопасными и эффективными, а их способность вызывать привыкание может быть оценена, возможно, тогда общества смогут рассматривать их как потенциально более здоровые альтернативы «старой доброй выпивке» и делать их, как и алкоголь, доступными для рекреационных целей.

Резюме

Учитывая простую структуру и высокие концентрации EtOH, которые необходимы для интоксикации, неудивительно, что ни один молекулярный механизм не может объяснить все плейотропные эффекты, которые потребление алкоголя оказывает на организм человека. Фактически, многие токсические эффекты алкоголя на наш организм на самом деле опосредованы не самим алкоголем, а метаболизмом алкоголя и его метаболитами, такими как ацетальдегид. В этом обзоре мы предлагаем разделить острые эффекты алкоголя у млекопитающих на эффекты, которые отменяются конкретными типами антагонистов имидазобензодиазепинового спирта (Ro15-4513, RY023, RY024 и RY080), и эффекты, которые не могут быть купированы антагонистами алкоголя.Эффекты алкоголя, обращенные антагонистом имидазобензодиазепинового спирта, вероятно, опосредованы подтипами ГАМК _A R, такими как рецепторы α4 / 6β3δ, тогда как нечувствительные к Ro15-4513 действия алкоголя, по-видимому, связаны с рядом различных алкогольных мишеней, которые могут включать ГАМК _A Rs. Наконец, мы обсуждаем полезность новых антагонистов алкоголя, а также миметиков алкоголя, которые могут специфически воздействовать на EtOH / Ro15-4513-чувствительную ГАМК _A Rs, и как их можно использовать для разработки новых лекарств с уникальными анксиолитическими, седативными и противосудорожными свойствами. а также потенциальные методы лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

Благодарности

Мы благодарим докторов Мееру Пратап и Томаса Отиса (Департамент нейробиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе) за полезные обсуждения и критические комментарии. Ограниченность места в сочетании с большим объемом работы в этой области сделали невозможным цитировать все соответствующие работы, и вместо этого мы попытались процитировать самые последние разработки и соответствующие обзоры. Эта работа была поддержана грантами NIH NS35985 и AA07680, а также фондами, предоставленными штатом Калифорния для медицинских исследований злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами RWO.

Сокращения

ADH	алкогольдегидрогеназа
ALDH, альдегиддегидрогеназа; BZ	бензодиазепин
EtOH	этанол
GABA	гамма-аминомасляная кислота
GABA A R	GABAor 9082 9082 9082 Оксидный рецептор ME 9085 9085 9082 Оксид 9085 система
Ro15-4513	этил 8-азидо-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат
Ro15-1788	этил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4 H -имидазол (1,5- a ) бензодиазепин-3-карбоксилат (также известный как флумазенил)

Ссылки

• Adkins CE, Pillai GV, Kerby J, Bonnert TP, Haldon C, McKernan RM, et al.α ₄ β ₃ δ GABA _A рецепторов, характеризующихся измерениями мембранного потенциала на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии. J Biol Chem. 2001; 276: 38934–38939. [PubMed] [Google Scholar]
• Агуайо Л.Г., Панчетти ФК. Модуляция этанолом тока Cl ^—, активированного ГАМК и глицином, в культивируемых нейронах мыши. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 270: 61–69. [PubMed] [Google Scholar]
• Агуайо Л.Г., Peoples RW, Yeh HH, Yevenes GE. GABA _A рецепторы как молекулярные центры действия этанола.Прямые или косвенные действия. Curr Top Med Chem. 2002; 2: 869–885. [PubMed] [Google Scholar]
• Араухо Ф., Руано Д., Виторика Дж. Отсутствие ассоциации между дельта- и гамма-субъединицами в нативных рецепторах ГАМК (А) из головного мозга крысы. Eur J Pharmacol. 1998. 347: 347–353. [PubMed] [Google Scholar]
• Бенке Д., Мертенс С., Тржечак А., Гиллессен Д., Мёлер Х. Идентификация и иммуногистохимическое картирование подтипов рецепторов ГАМК _А , содержащих дельта-субъединицу, в головном мозге крысы. FEBS Lett.1991; 283: 145–149. [PubMed] [Google Scholar]
• Бенсон Дж. А., Лоу К., Кейст Р., Мёлер Х., Рудольф У. Фармакология рекомбинантных рецепторов ГАМК _А , нечувствительных к диазепаму посредством точечно-мутировавших α-субъединиц. FEBS Lett. 1998. 431: 400–404. [PubMed] [Google Scholar]
• Бешир Дж., Стивенсон Р.А., Ходж К.В. Рецепторы mGlu5 участвуют в различительных стимулирующих эффектах самоуправления этанолом у крыс. Eur J Pharmacol. 2006; 551: 71–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bianchi MT, Macdonald RL.Нейростероиды смещают частичную активацию агонистов рецепторных каналов GABA _A с низкоэффективного стробирующего паттерна на высокоэффективный. J Neurosci. 2003; 23: 10934–10943. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бледнов Ю.А., Стоффель М., Альва Х., Харрис Р.А. Широкий механизм обезболивания: активация каналов GIRK2. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100: 277–282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Боффетта П., Хашиб М., Ла Веккья К., Затонски В., Рем Дж. Бремя рака, связанное с употреблением алкоголя.Int J Cancer. 2006. 119: 884–887. [PubMed] [Google Scholar]
• Boileau AJ, Baur R, Sharkey LM, Sigel E, Czajkowski C. Относительное количество кРНК, кодирующей субъединицы γ2, влияет на стимуляцию бензодиазепинами рецепторов GABA _A , экспрессированных в ооцитах Xenopus . Нейрофармакология. 2002. 43: 695–700. [PubMed] [Google Scholar]
• Bonetti EP, Burkhard WP, ​​Gabl M, Möhler H. Частичный обратный агонист бензодиазепина Ro15-4513 противодействует острым эффектам этанола у мышей и крыс.Br J Pharmacol. 1985; 86: 463С. [Google Scholar]
• Боргезе С.М., Сторстову С., Эберт Б., Херд М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. И др. Дельта-субъединица рецепторов GABA _A не придает чувствительности к низким концентрациям этанола. J Pharmacol Exp Ther. 2006. 316: 1360–1368. [PubMed] [Google Scholar]
• Ботта П., Мамели М., Флойд К.Л., Рэдклифф Р.А., Валенсуэла, Франция. Чувствительность к этанолу ГАМКергических токов в нейронах гранул мозжечка не увеличивается при единственной замене аминокислоты (R100Q) в субъединице рецептора альфа6 ГАМК.J Pharmacol Exp Ther. 2007. 323: 684–691. [PubMed] [Google Scholar]
• Brooks PJ, Theruvathu JA. Аддукты ДНК из ацетальдегида: последствия для канцерогенеза, связанного с алкоголем. Алкоголь. 2005. 35: 187–193. [PubMed] [Google Scholar]
• Кэбот Р. Связь алкоголя с артериосклерозом. ДЖАМА. 1904; 43: 774–775. [Google Scholar]
• Кагетти Э., Лян Дж., Спигельман И., Олсен Р.В. Прекращение хронического прерывистого лечения этанолом изменяет состав субъединиц, снижает синаптическую функцию и снижает поведенческие реакции на положительные аллостерические модуляторы рецепторов GABA _A .Mol Pharmacol. 2003. 63: 53–64. [PubMed] [Google Scholar]
• Cai YQ, Cai GQ, Liu GX, Cai Q, Shi JH, Shi J, et al. Мыши с генетически измененной экспрессией транспортера ГАМК подтипа I (GAT1) демонстрируют измененные поведенческие реакции на этанол. J Neurosci Res. 2006. 84: 255–267. [PubMed] [Google Scholar]
• Карр Л.Г., Спенс Дж. П., Питер Эрикссон С.Дж., Люменг Л., Ли Т.К. Крысы AA и ANA обнаруживают мутацию R100Q в субъединице α6 рецептора GABA _A . Алкоголь. 2003. 31: 93–97. [PubMed] [Google Scholar]
• Carta M, Mameli M, Valenzuela CF.Алкоголь усиливает ГАМКергическую передачу к гранулярным клеткам мозжечка за счет увеличения возбудимости клеток Гольджи. J Neurosci. 2004. 24: 3746–3751. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Casavant MJ. Фомепизол в лечении отравлений. Педиатрия. 2001; 107: 170. [PubMed] [Google Scholar]
• Cook JB, Foster KL, Eiler WJ, II, McKay PF, Woods J, II, Harvey SC и др. Селективный ГАМК _{Обратный агонист бензодиазепина} α5 противодействует нейроповеденческому действию алкоголя.Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1390–1401. [PubMed] [Google Scholar]
• Crabb DW, Dipple KM, Thomasson HR. Чувствительность к алкоголю, метаболизм алкоголя, риск алкоголизма и роль генотипов алкоголя и альдегиддегидрогеназы. J Lab Clin Med. 1993; 122: 234–240. [PubMed] [Google Scholar]
• Danysz W, Dyr W., Jankowska E, Glazewski S, Kostowski W. Участие рецепторов NMDA в острых и хронических эффектах этанола. Alcohol Clin Exp Res. 1992; 16: 499–504. [PubMed] [Google Scholar]
• Dar MS.Аденозинергическая модуляция мозга при острой моторной недостаточности, вызванной этанолом. Алкоголь Алкоголь Suppl. 1993; 2: 425–429. [PubMed] [Google Scholar]
• Dar MS, Wooles WR. GABA опосредует центральные эффекты острого и хронического этанола у мышей. Pharmacol Biochem Behav. 1985. 22: 77–84. [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвис Д.Л., Кроуфорд Д.К., Труделл Дж. Р., Михич С. Дж., Алкана Р. Л.. Множественные участки действия этанола в рецепторах глицина альфа1 и альфа2 предполагаются чувствительностью к антагонизму давления.J Neurochem. 2004. 89: 1175–1185. [PubMed] [Google Scholar]
• Эккардт MJ, File SE, Gessa GL, Grant KA, Guerri C, Hoffman PL, et al. Влияние умеренного употребления алкоголя на центральную нервную систему. Alcohol Clin Exp Res. 1998. 22: 998–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Энгблом А.С., Холопайнен И., Акерман К.Э. Индуцированный этанолом поток Cl ^— в гранулярных клетках мозжечка крысы, измеренный флуоресцентным датчиком. Brain Res. 1991; 568: 55–60. [PubMed] [Google Scholar]
• Эрикссон CJ, Сарвихарью М.Нарушение моторики, наркоз и переохлаждение этанолом: отдельные генетические механизмы. Алкоголь. 1984; 1: 59–62. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррант М., Калл-Кэнди С. ГАМК-рецепторы, гранулярные клетки и гены. Природа. 1993; 361: 302–303. [PubMed] [Google Scholar]
• Фаррант М., Нуссер З. Вариации на тему ингибирования: фазовая и тоническая активация рецепторов ГАМК _A . Nat Rev Neurosci. 2005. 6: 215–229. [PubMed] [Google Scholar]
• Фер С., Хоманн Н., Грюндер Г., Дилентейс Т.Ф., Бухгольц Г.Г., Чечко Н. и др.Тиагабин не ослабляет вызванную алкоголем активацию системы вознаграждения человека. Психофармакология (Берл) 2007; 191: 975–983. [PubMed] [Google Scholar]
• Файнберг-Задек П.Л., Трейстман С.Н. Бета-субъединицы являются важными модуляторами острой реакции на алкоголь в каналах BK человека. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31: 737–744. [PubMed] [Google Scholar]
• Филмор К.М., Керр В.К., Стоквелл Т., Чикрицс Т., Бостром А. Умеренное употребление алкоголя и снижение риска смертности: систематическая ошибка в проспективных исследованиях.Зависимость Res Theor. 2006. 14: 101–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Fleming M, Mihic SJ, Harris RA.III. Препараты, действующие на центральную нервную систему; Глава 22. Этанол Фармакология Гудмана и Гилмана 2005. В: Брантон Л.Л., Лазо Дж. С., Паркер К. Л. (ред.). 11-е изд. McGraw-Hill Companies Inc.: Сан-Диего, CA
• Fleming RL, Wilson WA, Swartzwelder HS. Величина и чувствительность к этанолу тонического GABA _{Опосредованное рецептором ингибирование в зубчатой ​​извилине изменяется от подросткового до взрослого возраста.J Neurophysiol. 2007. 97: 3806–3811. [PubMed] [Google Scholar]}
• Фридман Г.Д., Клацкий А.Л. Полезен ли алкоголь для вашего здоровья. N Engl J Med. 1993; 329: 1882–1883. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрай Г.Д., Бриз Г.Р. ГАМКергическая модуляция моторных нарушений, вызванных этанолом. J Pharmacol Exp Ther. 1982; 223: 750–756. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гаспари Х.Л., Ван В., Ричерсон, Великобритания. Опосредованное носителем высвобождение ГАМК активирует рецепторы ГАМК на нейронах гиппокампа. J Neurophysiol.1998. 80: 270–281. [PubMed] [Google Scholar]
• Glykys J, Mody I. Основной источник окружающей ГАМК, ответственный за тоническое торможение в гиппокампе мыши. J Physiol. 2007a; 582: 1163–1178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Glykys J, Peng Z, Chandra D, Homanics GE, Houser CR, Mody I. Новое естественное партнерство субъединицы рецептора GABA _A с высокой чувствительностью к этанолу. Nat Neurosci. 2007b; 10: 40–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Грассхофф К., Дрекслер Б., Рудольф Ю., Антковяк Б.Анестетики: связь молекулярных воздействий с клиническими эффектами. Curr Pharm Des. 2006; 12: 3665–3679. [PubMed] [Google Scholar]
• Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. Роль рецепторов GABA _A в острых и хронических эффектах этанола. Психофармакология (Берл) 1998; 139: 2–19. [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Chutsrinopkun P, Meera P, Supavilai P, Sieghart W., Wallner M, et al. Этанол эффективно и конкурентно ингибирует связывание антагониста алкоголя Ro15-4513 с рецепторами α _4/6 β ₃ δ ГАМК _A .Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 8546–8550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Dodson PD, Olsen RW, Otis TS, Wallner M. Вызванное алкоголем моторное нарушение, вызванное повышенной активностью внесинаптического рецептора GABA _A . Nat Neurosci. 2005. 8: 339–345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hanchar HJ, Wallner M, Olsen RW. Воздействие алкоголя на рецепторы GABA _A : ответом являются внесинаптические рецепторы. Life Sci. 2004; 76: 1–8. [PubMed] [Google Scholar]
• Hoffman PL, Tabakoff B, Szabo G, Suzdak PD, Paul SM.Влияние имидазобензодиазепина, Ro15-4513, на нарушение координации движений и гипотермию, вызываемую этанолом и пентобарбиталом. Life Sci. 1987. 41: 611–619. [PubMed] [Google Scholar]
• Икеда К., Кобаяши Т., Куманиши Т., Яно Р., Сора И., Ники Х. Молекулярные механизмы анальгезии, вызванной опиоидами и этанолом: канал GIRK является одним из ключевых. Neurosci Res. 2002. 44: 121–131. [PubMed] [Google Scholar]
• Жекье Э. Потребление алкоголя и масса тела: парадокс. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 173–174.[PubMed] [Google Scholar]
• Джун Х.Л., Хьюз Р.В., Сперлок Х.Л., Льюис М.Дж. Самостоятельное введение этанола у крыс, которые свободно кормили и поили: эффекты одного только Ro15-4513 и в сочетании с Ro15-1788 (флумазенил) Psychopharmacology (Berl) 1994; 115: 332-339. [PubMed] [Google Scholar]
• Юрд Р., Аррас М., Ламберт С., Дрекслер Б., Зигварт Р., Крестани Ф. и др. Общие анестезирующие действия in vivo сильно ослаблены точечной мутацией в субъединице β3 рецептора GABA _A .FASEB J. 2003; 17: 250–252. [PubMed] [Google Scholar]
• Клацкий А.Л. Комментарий: может ли воздержание от алкоголя быть опасным для вашего здоровья. Int J Epidemiol. 2001; 30: 739–742. [PubMed] [Google Scholar]
• Клацкий А.Л. Пей за свое здоровье. Sci Am. 2003. 288: 74–81. [PubMed] [Google Scholar]
• Klebe S, Stolze H, Grensing K, Volkmann J, Wenzelburger R, Deuschl G. Влияние алкоголя на походку у пациентов с эссенциальным тремором. Неврология. 2005; 65: 96–101. [PubMed] [Google Scholar]
• Кляйн Г., Гардивал А., Шефер А., Паннинг Б., Брайтмайер Д.Влияние этанола на блокировку одиночных натриевых каналов сердца. Forensic Sci Int. 2007. 171: 131–135. [PubMed] [Google Scholar]
• Кобаяши Т., Икеда К., Кодзима Х., Ники Х., Яно Р., Йошиока Т. и др. Этанол открывает активированные G-белком внутрь, выпрямляя каналы K ⁺ . Nat Neurosci. 1999; 2: 1091–1097. [PubMed] [Google Scholar]
• Колата Г. Новый препарат борется с алкогольным опьянением. Наука. 1986; 234: 1198–1199. [PubMed] [Google Scholar]
• Korpi ER. Роль рецепторов GABA _A в действиях алкоголя и при алкоголизме: последние достижения.Алкоголь Алкоголь. 1994. 29: 115–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Leitch GJ, Backes DJ, Siegman FS, Guthrie GD. Возможная роль ГАМК в развитии толерантности к алкоголю. Experientia. 1977; 33: 496–498. [PubMed] [Google Scholar]
• Лян Дж., Сурьянараян А., Абриам А., Снайдер Б., Олсен Р. В., Спигельман И. Механизмы обратимой пластичности рецептора ГАМК _A после отравления этанолом. J Neurosci. 2007. 27: 12367–12377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Liang J, Zhang N, Cagetti E, Houser CR, Olsen RW, Spigelman I.Хроническое прерывистое индуцированное этанолом переключение действия этанола с внесинаптических рецепторов на синаптические рецепторы GABA _A гиппокампа. J Neurosci. 2006; 26: 1749–1758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lieber CS. Биохимические и молекулярные основы алкогольного повреждения печени и других тканей. N Engl J Med. 1988; 319: 1639–1650. [PubMed] [Google Scholar]
• Либер К.С. Микросомальная система окисления этанола (MEOS): первые 30 лет (1968–1998) — обзор. Alcohol Clin Exp Res.1999; 23: 991–1007. [PubMed] [Google Scholar]
• Либер К.С. Метаболизм алкоголя. Clin Liver Dis. 2005; 9: 1–35. [PubMed] [Google Scholar]
• Liljequist S, Engel J. Влияние ГАМКергических агонистов и антагонистов на различные изменения поведения, вызванные этанолом. Психофармакология (Берл) 1982; 78: 71–75. [PubMed] [Google Scholar]
• Liljequist S, Engel JA. Влияние антагонистов ГАМК и бензодиазепиновых рецепторов на антиконфликтное действие диазепама или этанола. Pharmacol Biochem Behav.1984; 21: 521–525. [PubMed] [Google Scholar]
• Липски Дж., Шен М.Л., Нейлор С. In vivo ингибирование альдегиддегидрогеназы дисульфирамом. Chem Biol Interact. 2001; 130–132: 93–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Lister RG, Nutt DJ. Является ли Ro15-4513 специфическим антагонистом алкоголя. Trends Neurosci. 1987; 10: 223–225. [Google Scholar]
• Lister RG, Nutt DJ. Ro15-4513 и его взаимодействие с этанолом. Пропаганда злоупотребления алкоголем и наркотиками. 1988. 7: 119–123. [PubMed] [Google Scholar]
• Lorenz D, Deuschl G.Обновленная информация о патогенезе и лечении эссенциального тремора. Curr Opin Neurol. 2007. 20: 447–452. [PubMed] [Google Scholar]
• Low K, Crestani F, Keist R, Benke D, Brunig I., Benson JA, et al. Молекулярный и нейрональный субстрат для избирательного ослабления беспокойства. Наука. 2000. 290: 131–134. [PubMed] [Google Scholar]
• Луи Р., Ху Р. Дж., Чжан Х., Сколник П., Кук Дж. М.. Синтез и фармакологические свойства новых 8-замещенных имидазобензодиазепинов: высокоаффинные, селективные зонды для α5-содержащих рецепторов GABA _A .J Med Chem. 1996; 39: 1928–1934. [PubMed] [Google Scholar]
• Mailliard WS, Diamond I. Последние достижения в нейробиологии алкоголизма: роль аденозина. Pharmacol Ther. 2004; 101: 39–46. [PubMed] [Google Scholar]
• Маккей П.Ф., Фостер К.Л., Мейсон Д., Каммингс Р., Гарсия М., Уильямс Л.С. и др. Лиганд с высоким сродством к ГАМК _{-рецептор} , содержащий субъединицу α5, противодействует нейроповеденческим эффектам этанола у крыс Long-Evans. Психофармакология (Берл) 2004; 172: 455–462.[PubMed] [Google Scholar]
• Мессинг Р.О., Карпентер К.Л., Даймонд I, Гринберг Д.А. Этанол регулирует кальциевые каналы в клональных нервных клетках. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83: 6213–6215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Miczek KA, Weerts EM. Судороги у животных, получавших лекарственные препараты. Наука. 1987; 235: 1127–1128. [PubMed] [Google Scholar]
• Михалек Р. М., Бауэрс Б. Дж., Венер Дж. М., Кралич Дж. Э., ВанДорен М. Дж., Морроу А. Л. и др. GABA _{Мыши с нокаутом δ-субъединицы} -рецептора имеют множественные дефекты в поведенческих реакциях на этанол.Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25: 1708–1718. [PubMed] [Google Scholar]
• Михич С.Дж., Йе Кью, Вик М.Дж., Колчин В.В., Красовски М.Д., Финн С.Е. и др. Сайты алкоголя и летучих анестетиков действуют на рецепторы GABA _A и глицина. Природа. 1997. 389: 385–389. [PubMed] [Google Scholar]
• Мизой Ю., Иджири И., Тацуно Ю., Кидзима Т., Фудзивара С., Адачи Дж. И др. Связь между покраснением лица и уровнем ацетальдегида в крови после приема алкоголя. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 303–311.[PubMed] [Google Scholar]
• Mody I, Glykys J, Wei W. Новое значение слова «джин и тоник»: тонизирующее подавление как цель действия этанола в мозге. Алкоголь. 2007. 41: 145–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Морроу А.Л., ВанДорен М.Дж., Флеминг Р., Пенланд С. Взаимодействие этанола и нейростероидов в мозге. Int Rev Neurobiol. 2001. 46. С. 349–377. [PubMed] [Google Scholar]
• Mukamal KJ, Conigrave KM, Mittleman MA, Camargo CA, Jr, Stampfer MJ, Willett WC, et al.Роль режима употребления алкоголя и типа употребляемого алкоголя при ишемической болезни сердца у мужчин. N Engl J Med. 2003. 348: 109–118. [PubMed] [Google Scholar]
• Mycyk MB, Leikin JB. Обзор антидота: фомепизол при отравлении метанолом. Am J Ther. 2003; 10: 68–70. [PubMed] [Google Scholar]
• Nestoros JN. Этанол специфически усиливает ГАМК-опосредованную нейротрансмиссию в коре головного мозга кошек. Наука. 1980; 209: 708–710. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ. Альтернативы алкоголю — цель психофармакологии.J Psychopharmacol. 2006. 20: 318–320. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ, Besson M, Wilson SJ, Dawson GR, Lingford-Hughes AR. Блокада амнестической активности алкоголя у людей обратным агонистом бензодиазепиновых рецепторов подтипа α5. Нейрофармакология. 2007. 53: 810–820. [PubMed] [Google Scholar]
• Nutt DJ, Lister RG, Rusche D, Bonetti EP, Reese RE, Rufener R. Ro15-4513 не защищает крыс от летального воздействия этанола. Eur J Pharmacol. 1988. 151: 127–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Olsen RW, Hanchar HJ, Meera P, Wallner M.Подтипы рецепторов GABA _A : рецепторы «одного бокала вина». Алкоголь. 2007. 41: 201–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Olsen RW, Liang J, Cagetti E, Spigelman I. Пластичность рецепторов GABA _A в мозге крыс, получавших хронический прерывистый этанол. Neurochem Res. 2005; 30: 1579–1588. [PubMed] [Google Scholar]
• Отис Т. Комментарий на «Чувствительность к этанолу ГАМКергических токов в нейронах гранул мозжечка не увеличивается при одном изменении аминокислоты (R100Q) в субъединице рецептора α6 GABA _A ».J Pharmacol Exp Ther. 2008. 324: 399–400. [PubMed] [Google Scholar]
• Overstreet LS, Westbrook GL. Парадоксальное уменьшение синаптического торможения вигабатрином. J Neurophysiol. 2001; 86: 596–603. [PubMed] [Google Scholar]
• Пол С.М. Чувствительные к алкоголю рецепторы ГАМК и антагонисты алкоголя. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 8307–8308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Пиркер С., Шварцер С., Визельталер А., Зигарт В., Сперк Г. Рецепторы ГАМК _А : иммуноцитохимическое распределение 13 субъединиц в мозге взрослой крысы.Неврология. 2000; 101: 815–850. [PubMed] [Google Scholar]
• Притчетт Д.Б., Зонтхаймер Х., Шиверс Б.Д., Имер С., Кеттенманн Х., Скофилд П.Р. и др. Важность новой субъединицы рецептора GABA _A для бензодиазепиновой фармакологии. Природа. 1989; 338: 582–585. [PubMed] [Google Scholar]
• Рамчандани В.А., Босрон В.Ф., Ли Т.К. Достижения исследований метаболизма этанола. Патол Биол (Париж) 2001; 49: 676–682. [PubMed] [Google Scholar]
• Рейнольдс Дж. Н., Прасад А., Макдональд Дж. Ф. Модуляция этанолом активированных рецептором ГАМК токов Cl ^— в нейронах центральной нервной системы цыплят, крыс и мышей.Eur J Pharmacol. 1992; 224: 173–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Ричерсон Г.Б., Ву Ю. Динамическое равновесие переносчиков нейромедиаторов: больше не только для обратного захвата. J Neurophysiol. 2003. 90: 1363–1374. [PubMed] [Google Scholar]
• Room R, Babor T, Rehm J. Алкоголь и общественное здравоохранение. Ланцет. 2005; 365: 519–530. [PubMed] [Google Scholar]
• Samson HH, Haraguchi M, Tolliver GA, Sadeghi KG. Антагонизм обратных агонистов бензодиазепина Ro15-4513 и FG 7142 к усилению этанолом поведения: связь с усилением сахарозы.Pharmacol Biochem Behav. 1989; 33: 601–608. [PubMed] [Google Scholar]
• Мыши Sanchis-Segura C, Cline B, Jurd R, Rudolph U, Spanagel R. терпимость и уход. Neurosci Lett. 2007; 416: 275–278. [PubMed] [Google Scholar]
• Санна А., Конгедду Э, Порселла А., Саба Л., Пистис М., Пейс М. и др. Характеристика субъединицы GABA _A α6 дикого типа (R100R) и мутантной (Q100Q) субъединицы α6 у сардинских крыс, не предпочитающих алкоголь (sNP) Brain Res.2003; 967: 98–105. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантакумар В., Валлнер М., Отис Т. Этанол действует непосредственно на внесинаптические подтипы рецепторов ГАМК _и , усиливая тоническое подавление. Алкоголь. 2007. 41: 211–221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Skolnick P, Hu RJ, Cook CM, Hurt SD, Trometer JD, Liu R, et al. [ ³ H] RY 80: высокоаффинный селективный лиганд для рецепторов GABA _A , содержащий субъединицы α5. J Pharmacol Exp Ther. 1997. 283: 488–493.[PubMed] [Google Scholar]
• Стинсленд П., Симмс Дж. А., Холгейт Дж., Ричардс Дж. К., Бартлетт С. Е.. Варениклин, частичный агонист никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2, избирательно снижает потребление и поиск этанола. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 12518–12523. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sundstrom-Poromaa I, Smith DH, Gong QH, Sabado TN, Li X, Light A, et al. Гормонально регулируемые рецепторы α ₄ β ₂ δ GABA _A являются мишенью для алкоголя.Nat Neurosci. 2002; 5: 721–722. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Suter PM. Является ли употребление алкоголя фактором риска увеличения веса и ожирения. Критик Rev Clin Lab Sci. 2005. 42: 197–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Suzdak PD, Glowa JR, Crawley JN, Schwartz RD, Skolnick P, Paul SM. Селективный имидазобензодиазепиновый антагонист этанола у крыс. Наука. 1986a; 234: 1243–1247. [PubMed] [Google Scholar]
• Суздак П.Д., Пол С.М., Кроули Дж. Влияние Ro15-4513 и других обратных агонистов бензодиазепиновых рецепторов на вызванную алкоголем интоксикацию у крыс.J Pharmacol Exp Ther. 1988; 245: 880–886. [PubMed] [Google Scholar]
• Суздак П.Д., Шварц Р.Д., Сколник П., Пол С.М. Этанол стимулирует опосредованный рецептором гамма-аминомасляной кислоты транспорт хлоридов в синаптоневросомах головного мозга крысы. Proc Natl Acad Sci USA. 1986b; 83: 4071-4075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сяпин П.Дж., Джи К.В., Алкана Р.Л. Ro15-4513 по-разному влияет на гипноз и гипотермию, вызванные этанолом. Brain Res Bull. 1987. 19: 603–605. [PubMed] [Google Scholar]
• Шмитко П.Е., Верма С.Страницы пациентов кардиологии. Красное вино и твое сердце. Тираж. 2005; 111: e10 – e11. [PubMed] [Google Scholar]
• Томассон Х.Р., Крабб Д.В., Эденберг Х.Дж., Ли Т.К. Полиморфизм алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм. Behav Genet. 1993. 23: 131–136. [PubMed] [Google Scholar]
• Томассон Х.Р., Эденберг Х.Дж., Крабб Д.В., Май XL, Джером Р.Э., Ли Т.К. и др. Генотипы алкоголя и альдегиддегидрогеназы и алкоголизм у китайских мужчин. Am J Hum Genet. 1991; 48: 677–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Uusi-Oukari M, Korpi ER.Специфические изменения рецепторов GABA _A мозжечка у чувствительных к алкоголю линии крыс ANT. Alcohol Clin Exp Res. 1991; 15: 241–248. [PubMed] [Google Scholar]
• Vallee BL. Алкоголь в западном мире. Sci Am. 1998. 278: 80–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Валлнер М., Ханчар Х. Дж., Олсен Р. У. Этанол усиливает рецепторы α4β3δ и α6β3δ GABA _A в низких концентрациях, которые, как известно, влияют на людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 15218–15223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW.Острое воздействие алкоголя в малых дозах на подтипы рецепторов GABA _A . Pharmacol Ther. 2006a; 112: 513–528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW. Воздействие низких доз алкоголя на рецепторы α4β3δ ГАМК _A отменяется поведенческим антагонистом алкоголя Ro15-4513. Proc Natl Acad Sci USA. 2006b; 103: 8540–8545. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Ф.Дж., Бертон Ф., Мадамба С.Г., Франческони В., Сиггинс Г.Р. Низкие концентрации этанола усиливают ГАМКергические ингибирующие постсинаптические потенциалы в пирамидных нейронах гиппокампа только после блокирования рецепторов ГАМК _B .Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 5049–5054. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wei W., Faria LC, Mody I. Низкие концентрации этанола избирательно усиливают тоническое ингибирование, опосредованное рецепторами GABA _A , содержащими субъединицу δ, в нейронах гиппокампа. J Neurosci. 2004; 24: 8379–8382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I. Перисинаптическая локализация рецепторов ГАМК _A , содержащих субъединицу δ, и их активация за счет распространения ГАМК у мышей зубчатые извилины.J Neurosci. 2003; 23: 10650–10661. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Weiner JL, Gu C, Dunwiddie TV. Дифференциальная чувствительность к этанолу субпопуляций синапсов GABA _A на пирамидных нейронах СА1 гиппокампа крысы. J Neurophysiol. 1997. 77: 1306–1312. [PubMed] [Google Scholar]
• White G, Lovinger DM, Weight FF. Этанол подавляет ток, активируемый NMDA, но не изменяет ток, активируемый ГАМК, в изолированном нейроне взрослого млекопитающего. Brain Res. 1990; 507: 332–336.[PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Diez-Sampedro A, Richerson GB. Невезикулярная тормозная нейротрансмиссия через обращение транспортера ГАМК GAT-1. Нейрон. 2007; 56: 851–855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Richerson GB. Вигабатрин вызывает тоническое подавление через обращение транспортера ГАМК без увеличения высвобождения везикулярной ГАМК. J Neurophysiol. 2003; 89: 2021–2034. [PubMed] [Google Scholar]
• Wu Y, Wang W, Richerson GB. Трансмембранный градиент натрия влияет на концентрацию ГАМК в окружающей среде, изменяя равновесие транспортеров ГАМК.J Neurophysiol. 2006; 96: 2425–2436. [PubMed] [Google Scholar]
• Захари С., Гордис Э. Умеренное употребление алкоголя и здоровье сердечно-сосудистой системы. Proc Assoc Am Physitors. 1999; 111: 148–158. [PubMed] [Google Scholar]
• Целлер А., Аррас М., Джурд Р., Рудольф У. Картирование вклада β3-содержащих рецепторов ГАМК _A в действие летучих и внутривенных общих анестетиков. BMC Pharmacol. 2007; 7: 2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zernig G, Saria A, Kurz M, O’Malley SS.Справочник по алкоголизму 2000CRC Press: Boca Raton, FL; (eds) [Google Scholar]
• Чжан X, Ли С.Ю., Браун Р.А., Рен Дж. Этанол и ацетальдегид при алкогольной кардиомиопатии: от плохого к уродливому на пути к окислительному стрессу. Алкоголь. 2004. 32: 175–186. [PubMed] [Google Scholar]

Как алкоголь влияет на ваше тело

Как алкоголь влияет на ваше тело

Многие австралийцы любят выпить. Фактически, алкоголь — наиболее широко используемый в Австралии социальный наркотик. Как и все наркотики, алкоголь может нанести вред вашему организму, особенно если вы много пьете каждый день или в запое.Даже небольшое количество алкоголя все еще связано с развитием определенных заболеваний, включая многочисленные виды рака.

Алкоголь влияет на ваш организм по-разному. Некоторые эффекты являются немедленными и длятся недолго; другие накапливаются со временем и могут существенно повлиять на ваше физическое и психическое здоровье и качество жизни.

Вред, который алкоголь причиняет вашему организму, зависит от того, сколько вы пьете, от того, как вы пьете, и даже от качества алкоголя, который вы пьете. Размер и состав вашего тела, возраст, опыт употребления алкоголя, генетика, статус питания, метаболизм и социальные факторы также играют определенную роль.

Краткосрочные эффекты алкоголя

Краткосрочные эффекты однократного употребления слишком большого количества алкоголя могут включать:

• снижение запретов
• межличностный конфликт
• падения и несчастные случаи
• изменение поведения, включая рискованное или опасное. агрессивное поведение
• похмелье
• отравление алкоголем.

Тяжесть краткосрочных эффектов алкоголя обычно зависит от того, сколько человек выпивает, но другие факторы, такие как гидратация и потребление пищи, также играют роль.

Похмелье

Вы, наверное, слышали или, возможно, испытывали «похмелье» — набор неприятных симптомов, которые обычно возникают после чрезмерного употребления алкоголя. Большинство людей могут распознать признаки и лечить симптомы самостоятельно.

Как правило, чем больше вы пьете, тем выше вероятность похмелья, но невозможно предсказать, сколько вы сможете выпить, и избежать похмелья. Некоторые люди могут испытывать похмелье от одной рюмки.

Тяжесть похмелья часто связана с тем, как ваш организм усваивает алкоголь, так как когда вы пьете, алкоголь вызывает ряд реакций в вашем организме.Эти реакции могут способствовать похмелье. К ним относятся:

• частое мочеиспускание и обезвоживание
• воспалительная реакция иммунной системы
• раздражение слизистой оболочки желудка
• падение уровня сахара в крови
• расширение кровеносных сосудов.

В зависимости от того, что вы выпили и сколько, ваше похмелье может включать следующие симптомы:

• жажда
• головная боль
• мышечные боли
• диарея
• тошнота
• утомляемость
• 6 слабость
9045 быстрое дрожание слабость частота пульса
• повышенное кровяное давление
• сухость во рту и глазах
• низкая концентрация
• повышенная чувствительность к свету и звуку
• ощущение, что комната вращается, или чувство головокружения
• беспокойство, депрессия, раздражительность и другое настроение нарушения
• плохой, беспокойный или недостаточный сон.

Большинство похмелья обычно начинается, когда уровень алкоголя в крови начинает приближаться к нулю. Похмелье обычно длится не более 24 часов и проходит само по себе.

Похмелье более вероятно или может быть более тяжелым, если вы:

• пьете натощак (поэтому рекомендуется есть до и во время употребления алкоголя)
• употребляете другие наркотики во время питья (известно, что курение никотина вызывает усугубляют похмелье)
• плохо спит после питья (алкоголь может ухудшить ваш сон, что, в свою очередь, может усугубить похмелье)
• пейте спирты темного цвета, такие как бренди, ром или виски.

Самостоятельная стимуляция (стремление выпивать один стакан или меньше каждый час) и употребление воды между алкогольными напитками могут уменьшить тяжесть похмелья.

Похмелье обычно проходит со временем, но эти советы могут помочь облегчить симптомы:

• Выпейте воду или фруктовый сок, чтобы избежать обезвоживания.
• Съешьте что-нибудь. Простая или мягкая пища, такая как суп или тост, может быть легче для слабого желудка.
• Возьмите обезболивающее. (Стандартная доза безрецептурного болеутоляющего, такого как парацетамол, может облегчить головную боль, но аспирин может вызвать раздражение желудка.)
• Выключи его.

Если вы регулярно испытываете похмелье или похмелье влияет на ваши отношения, работу или жизнь в целом, поговорите со своим врачом о возможном сокращении употребления алкоголя.

Скорая помощь при отравлении алкоголем

Иногда чрезмерное употребление алкоголя приводит к гораздо более серьезным последствиям отравления алкоголем. Это опасная для жизни ситуация. Если вы видите эти признаки у пьющего человека, позвоните по номеру 000 для оказания неотложной помощи:

• спутанность сознания
• рвота
• судороги
• медленное дыхание (менее восьми вдохов в минуту) или нерегулярное дыхание (перерыв более 10 секунд) между вдохами)
• кожа с синим оттенком или бледная кожа
• низкая температура тела (переохлаждение)
• трудности с сохранением сознания
• обморок (потеря сознания) и невозможно разбудить.

Если кто-то потерял сознание или не может быть разбужен, он может умереть. Если вы подозреваете, что у кого-то есть отравление алкоголем, даже если вы не видите признаков и симптомов, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Долгосрочные эффекты алкоголя

Исторически считалось, что употребление в среднем более двух стандартных напитков в день может вызвать многие долгосрочные проблемы со здоровьем и другой вред. В настоящее время текущие исследования показывают, что любой уровень употребления алкоголя может представлять повышенный риск развития хронических заболеваний.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утверждает, что алкоголь вызывает более 200 различных типов заболеваний и травм.

К наиболее распространенным вредам, связанным с алкоголем, относятся:

• дорожно-транспортные происшествия и другие происшествия
• домашнее и общественное насилие
• преступность
• распад семьи
• социальная дисфункция
• сердечно-сосудистые заболевания
• раковые заболевания, включая рак полости рта , глотка, гортань, пищевод, печень, толстая кишка и женская грудь
• диабет
• состояния, связанные с питанием, такие как дефицит фолиевой кислоты и недоедание
• избыточный вес и ожирение
• риски для нерожденных детей
• заболевания печени
• психические заболевания, такие как тревога и депрессия, а также вмешательство в прием антидепрессантов
• толерантность к алкоголю и алкогольная зависимость или наркомания
• длительные когнитивные нарушения
• членовредительство (самоубийство).

По данным ВОЗ, в 2016 году 5,3% всех смертей в мире были вызваны употреблением алкоголя. Во всем мире в результате употребления алкоголя умирает больше мужчин, чем женщин.

В долгосрочной перспективе употребление алкоголя может повлиять на все аспекты жизни человека: его физическое и психическое здоровье, работу, финансы и отношения.

Что такое пьянство и как оно влияет на ваше тело?

Как правило, запойное употребление алкоголя означает сильное употребление алкоголя в течение короткого периода времени с намерением и в результате немедленного и сильного опьянения (опьянения).

В краткосрочной перспективе запой может вызвать похмелье, отравление алкоголем или любые другие краткосрочные последствия употребления алкоголя, такие как несчастные случаи и насилие, о которых говорилось выше.

В долгосрочной перспективе запойное пьянство может привести к любым долгосрочным последствиям употребления алкоголя, таким как сердечные заболевания, рак, цирроз печени и диабет.

Как избежать или уменьшить воздействие алкоголя на свой организм

Лучший способ избежать воздействия алкоголя на организм — это не употреблять алкоголь.Это особенно важно, если вы пытаетесь забеременеть, беременны или кормите грудью, поскольку безопасный уровень употребления алкоголя не установлен.

Если вы решите употреблять алкоголь, то употребление алкоголя в небольшом количестве лучше для вашего тела, чем чрезмерное употребление алкоголя или запой.

В национальных рекомендациях Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии по снижению рисков для здоровья от употребления алкоголя говорится, что пожизненный риск причинения вреда от употребления алкоголя возрастает, чем больше вы пьете.Для здоровых мужчин и женщин они советуют:

• Употребление не более 10 стандартных напитков в неделю снижает пожизненный риск вреда от болезней или травм, связанных с алкоголем.
• Употребление не более четырех стандартных напитков в один день снижает риск связанного с алкоголем травмы в результате этого.
• Чем меньше вы решите пить, тем ниже риск причинения вреда, связанного с алкоголем. Для некоторых людей самый безопасный вариант — вообще отказаться от алкоголя.

См. Дополнительные советы по уровням употребления алкоголя в руководстве или прочтите этот информационный бюллетень от The Alcohol and Drug Foundation.

Если вы хотите сократить потребление алкоголя, вам могут помочь следующие советы.

Важно следить за потреблением алкоголя в рамках здорового питания. Употребление алкоголя может вызвать увеличение веса и ожирение, в зависимости от того, сколько кто-то пьет, от типа потребляемого напитка, а также от состава каждого человека и ряда других межличностных факторов. Возможно, вы захотите узнать больше о потреблении алкоголя и рисках.

Куда обратиться за помощью

Алкоголь и нервная система

Алкоголь — доступный, легальный и часто употребляемый наркотик в нашем обществе.Однако, по оценкам, его неправильное использование и токсические эффекты обходятся Британской национальной службе здравоохранения в 160 миллионов фунтов стерлингов ежегодно на лечение. По оценкам, 28 000 человек ежегодно умирают в Великобритании в результате употребления алкоголя. ¹ Заболеваемость, связанная с алкоголем, сильно влияет на работу невролога.

ОБНАРУЖЕНИЕ НЕПРАВИЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АЛКОГОЛЯ

Примерно 25% мужчин, госпитализированных в медицинские учреждения, могут рассматриваться как проблемные пьющие, при этом группа повышенного риска — это молодые пациенты мужского пола, поступающие в медицинские или ортопедические отделения. ²

Одно из ключевых посланий этой статьи должно заключаться в том, чтобы всегда спрашивать пациентов об их употреблении алкоголем. Это необходимо регулярно документировать в заметках, возможно, наиболее полезно с полным анамнезом употребления наркотиков. Люди могут свести к минимуму употребление алкоголя, поэтому необходим такт. Таблица 1 содержит список вопросов, которые могут быть полезны; Очевидно, что важно составить собственный распорядок дня и руководствоваться тем, что пациент может сказать вам в это время. Родственники также могут предоставить поучительные и не всегда подтверждающие истории.

Таблица 1

История алкоголя

СПИРТ НА УРОВНЕ НЕЙРОТРАНСМИТАТОРА

Воздействие алкоголя на центральную нервную систему (ЦНС) опосредуется воздействием на различные нейротрансмиттеры. Между возбуждающей и тормозной системами существует сложное взаимодействие (таблица 2). Многочисленные передатчики, участвующие в действии алкоголя, объясняют его разнообразные эффекты и большое количество лекарственных взаимодействий как с прописанными, так и с запрещенными лекарствами.

Таблица 2

Алкоголь и нейротрансмиттеры

ОСТРАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

Многие практикующие, читающие эту статью, знают о последствиях острой интоксикации как на личном, так и на профессиональном уровне. Концентрация алкоголя в крови отражает скорость приема, степень толерантности и одновременное действие других лекарств.

Сильная интоксикация (> 300 мг / 100 мл) приводит к усилению сонливости, а затем к коме с угнетением сухожильных рефлексов, гипотонией, переохлаждением и замедлением дыхания.Смерть может наступить при концентрации алкоголя в крови> 400 мг / 100 мл.

Лицам в тяжелом отравлении может потребоваться госпитализация и лечение в специализированных отделениях с тщательным наблюдением и респираторной поддержкой. У пациентов с концентрацией алкоголя в крови <400 мг / 100 мл необходимо рассмотреть альтернативную причину комы, такую ​​как травма головы, употребление других наркотиков, гипогликемия или менингит, как указано Медицинским советом по алкоголю (см. Основные ссылки).

ВЫВОДА СПИРТА И НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ

Когда пациенты пьют ежедневно или употребляют алкоголь в очень высоких дозах, они могут стать физически зависимыми от алкоголя (таблица 3).Иногда трудно предсказать, каким пациентам потребуется детоксикация (отмена при помощи лекарств), но часто указываются уровни более 15 единиц в день для мужчин и 10 единиц в день для женщин.

Таблица 3

Определения алкоголя

На клеточном уровне ежедневное потребление алкоголя вызывает адаптацию мозга, описанную в таблице 2, в результате чего в мозгу происходит функциональное повышение уровней рецепторов NMDA, являющихся частью возбуждающей системы мозга.Когда алкоголь прекращается, эти избыточные рецепторы объединяются, вызывая большой приток кальция в клетки, повышенную возбудимость и гибель клеток. Также устраняется опосредованное алкоголем ингибирующее действие через ГАМК и контролируемую магнием ингибирующую часть рецептора NMDA. Повышение возбуждающего глутамата в сочетании с внезапным падением тормозных систем мозга в совокупности приводит к «перегрузке» норадренергической системы, что приводит к увеличению симпатической активности.

Пациенты, бросающие пить, испытывают целый спектр различных симптомов, от легкого нарушения сна до явной белой горячки.Их тяжесть зависит от ряда факторов, но, что наиболее важно, от внезапности отмены, уровня потребления алкоголя и влияния остаточных эффектов от предыдущего употребления алкоголя.

Клинические проявления алкогольной абстиненции подробно описаны в таблице 4. В стационарных больницах важно учитывать алкогольную абстиненцию у людей, которые теряют сознание в первые дни после госпитализации. Ранними признаками могут быть вегетативная гиперактивность и тремор, пик которых обычно наступает через 6–24 часа после прекращения употребления алкоголя.Ранние иллюзорные или преходящие галлюцинаторные состояния могут быть признаком более серьезной абстиненции и указанием на то, что требуется больше лекарств.

Таблица 4

Клинические признаки, связанные с отменой алкоголя: симптомы обычно достигают пика между 10–30 часами и проходят через 40–50 часов после последнего приема алкоголя

Пиковая частота приступов составляет около 36 часов (обычно между 12–48 часами), а для делирия — около 72 часов. ³ Подробно описаны отличительные признаки алкогольного делирия, наиболее тяжелой формы алкогольной абстиненции (таблица 5).

Таблица 5

Отличительные признаки белой горячки, наиболее тяжелой части спектра алкогольной абстиненции

УПРАВЛЕНИЕ ВЫВОДОМ АЛКОГОЛЯ

Пациентам с незначительной степенью абстиненции часто не требуются лекарства, помогающие контролировать симптомы.Медицинская литература становится все более последовательной в том, что бензодиазепины являются препаратом выбора при алкогольной абстиненции; однако меньше ясности в отношении того, какое конкретное соединение лучше. ⁴

В клинической практике обычно рекомендуется назначать бензодиазепин длительного действия в постепенно снижающейся дозе (таблица 6). Курсы ограничены по времени, чтобы получить максимальную пользу для пациента и свести к минимуму злоупотребление лекарствами. Более высокие дозы могут потребоваться у более нездоровых пациентов, а некоторым пациентам с острым недомоганием может потребоваться парентеральное лечение, обычно с внутривенным введением диазепама.Также важно помнить, что острая абстиненция может спровоцировать энцефалопатию Вернике.

Таблица 6

Ведение алкогольной абстиненции

СПИРТ И ИЗДАНИЯ

Связь между алкоголем и припадками сложна. Было подсчитано, что распространенность эпилепсии у пациентов с алкогольной зависимостью в три раза выше, чем у населения в целом, хотя распространенность алкоголизма лишь немного выше у пациентов с эпилепсией, чем в общей популяции. ⁵

Как описано выше, резкое прекращение употребления алкоголя после длительного употребления алкоголя может вызвать приступы отмены алкоголя, которые, как считается, вызваны резким снижением уровня алкоголя в мозге. Судороги могут произойти до того, как содержание алкоголя в крови вернется к нулю из-за частичной отмены либо во время сна, либо во время финансовых ограничений уровня обеспечения алкоголем. Припадки отмены могут возникнуть после коротких периодов употребления алкоголя (1–6 дней). Диагноз синдрома отмены алкоголя обычно ставится на основании наличия других симптомов отмены алкоголя и недавнего злоупотребления алкоголем в анамнезе.Может быть генетическая предрасположенность к припадкам отмены алкоголя.

Острые парциальные припадки и эпилептические аномалии ЭЭГ нередки у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Это типично для посттравматической эпилепсии, коррелирующей с частым возникновением черепно-мозговой травмы у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Было высказано предположение, что алкоголь вызывает от 9 до 25% случаев эпилептического статуса, и это часто может быть первым проявлением судорог, связанных с алкоголем. Исход у пациентов с эпилептическим статусом, связанным с алкоголем, кажется более благоприятным, но выздоровление может осложняться чрезмерно длительным постиктальным состоянием.

Распространенные причины скрытых черепно-мозговых травм, такие как ушибы паренхимы, субдуральная гематома и субарахноидальные кровоизлияния, могут совпадать с злоупотреблением алкоголем или быть вызваны им. Таким образом, визуализация головного мозга должна выполняться пациентам с первым приступом, связанным с алкоголем. Также необходимо оценить наличие метаболической причины судорог, такой как гипогликемия, или они могут быть результатом употребления запрещенных препаратов, стимуляторов или отмены седативных препаратов.Алкоголь все чаще используется как часть злоупотребления лекарственными средствами полипрагмазии, что также требует тщательного сбора анамнеза.

Пациенты с алкогольной зависимостью также имеют судороги, которые возникают дистанционно из-за отмены алкоголя. Высокая распространенность этих припадков указывает на роль алкогольной интоксикации в генезе припадков. Было показано, что сильное употребление алкоголя приводит к структурным изменениям мозга; Невозможно доказать, что употребление алкоголя само по себе может привести к эпилепсии из-за высокой частоты ранее не диагностированных травм головного мозга.

Была выражена обеспокоенность тем, что повторяющиеся циклы воздействия алкоголя и отмены могут привести к процессу, называемому киндлингом, который затем может спровоцировать судороги. Эта гипотеза получила некоторое экспериментальное подтверждение, но недавнее крупное исследование не показало корреляции с количеством эпизодов отмены. Однако предыдущая травма головы была признаком эпилепсии. ⁵ Клинический опыт показывает, что при повторяющихся эпизодах отмены симптомы имеют тенденцию прогрессировать по степени тяжести, достигая кульминации в припадках или серьезных психических осложнениях.Это также может отражать тот факт, что систематически употребляется большее количество алкоголя.

ТИАМИН И ПАМЯТЬ

Усовершенствования в технологии визуализации и наше понимание нейрохимии мозга начали разгадывать связь между алкоголем, тиамином и памятью. Было высказано предположение, что большинство органических синдромов головного мозга у пациентов-алкоголиков являются вариантами синдрома Вернике-Корсакова и что нет необходимости рассматривать отдельную категорию «алкогольной деменции».Алкоголь может оказывать прямое нейротоксическое действие на нейроны коры головного мозга, но большая часть повреждений может быть вторичной по отношению к диэнцефальной патологии, вызванной дефицитом тиамина.

Сканирующие исследования показали, что пациенты Корсакова (в том числе с более широкими когнитивными нарушениями, а также нарушениями памяти) имеют широко распространенную церебральную и подкорковую атрофию, которая больше, чем у пациентов-алкоголиков без амнезии. Особенно это выражено подкорково. Исследования с помощью магнитно-резонансной томографии также показали, что сокращение мамиллярных тел не так патогномонично для Вернике-Корсакова, как предполагают учебники, поскольку пациенты без амнезии страдают мамиллярным повреждением тела так же часто, как пациенты с амнезией. ⁶

Принято считать, что синдром Вернике-Корсакова вызывается дефицитом тиамина. Однако исследования, диагностика и лечение в этой области затруднены из-за отсутствия доступных средств измерения тиамина в крови и головном мозге, а также из-за неправильного диагноза.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ВЕРНИКЕ-КОРСАКОВА

Важно учитывать диетический и витаминный статус всех пациентов с алкогольной проблемой, независимо от того, продолжают ли они пить или находятся в периоде высокого риска абстиненции.Энцефалопатия Вернике описывается как классическая «триада» атаксии, спутанности сознания и офтамолплегии. Важно выйти за рамки этого восприятия. Большинство диагнозов ставится посмертно, и многие пациенты будут иметь дело не с классической триадой, а с коморбидной травмой головы, аномальной походкой, нарушением памяти, нистагмом, гипотермией, гипотензией, состоянием острой спутанности сознания, комой и, конечно же, отменой алкоголя.

Психоз Корсакова описывается как амнестический синдром с нарушением недавней памяти и относительно сохранной интеллектуальной функцией.Пациенты редко испытывают дискретный дефицит в формировании новых воспоминаний, часто проявляя более глобальный дефицит различной степени тяжести. Корсакову не всегда предшествует явный эпизод энцефалопатии Вернике; чаще бывает коварное течение или ряд невыявленных подострых эпизодов.

Очень важно оценить состояние питания пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Часто пациенты пренебрегают своей диетой, получая все свои потребности в калориях из алкоголя, тем самым не обеспечивая адекватное пероральное потребление тиамина.Повторяющаяся рвота, диарея, а также воздействие алкоголя на кишечник еще больше ухудшают доступность тиамина для организма. Тиамин (наряду с другими витаминами группы B) действует как кофермент в метаболизме глюкозы, липидном обмене, производстве аминокислот и синтезе нейромедиаторов. В организме сохраняется только около 30 мг тиамина, и его дефицит может проявиться в течение 2–3 недель после прекращения приема, так как дневной оборот составляет 1 мг. Мозг особенно чувствителен к нарушению комплексного витаминно-зависимого метаболизма глюкозы.

При подозрении на энцефалопатию Вернике требуется немедленное парентеральное лечение высокими дозами (таблица 7). Важность этого невозможно переоценить; это лечение, спасающее жизнь. В начале 1990-х годов был отменен парентеральный препарат витамина B Parentrovite после предупреждения Комитета по безопасности лекарственных средств (CSM) о серьезных побочных реакциях. Затем последовал девятимесячный перерыв перед повторным введением парентеральных препаратов, за это время произошли большие сдвиги в клинической практике.

Таблица 7

Лечение синдрома Вернике-Корсакова

В настоящее время считается, что частота анафилактической реакции была неверно воспринята; Сообщается, что в Великобритании было четыре отчета в CSM на миллион проданных внутривенных ампул и один отчет на пять миллионов проданных ампул внутримышечного препарата. ⁷ Тем не менее, в Британском национальном фармакологическом справочнике (BNF) указано, что средства для лечения анафилактических реакций должны быть доступны там, где вводятся парентеральные препараты.

Наблюдается переход к использованию пероральных витаминных добавок даже при остром недомогании с энцефалопатией Вернике. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, всасывание тиамина очень непостоянно, при этом у некоторых пациентов абсорбция незначительна или отсутствует из-за снижения натрийзависимого транспортного механизма, вызванного употреблением алкоголя и недоеданием. Присутствие алкоголя в кишечнике также снижает абсорбцию. Маловероятно, что пероральное дозирование удовлетворит суточную потребность в тиамине, не говоря уже о восполнении значительного дефицита, который может быть у этих пациентов.

Есть важная подгруппа пациентов, заслуживающих рассмотрения; это пациенты, у которых не проявляются клинические признаки болезни Вернике, но которые подвержены риску из-за неправильного питания, диареи, рвоты, физического заболевания и потери веса. Существует противоречивое мнение экспертов в этой области и недостаток доказательств высокого уровня, но баланс вероятности и результаты исследований предполагают, что этой группе пациентов следует также вводить парентеральные витамины группы B. Чувствуется, что в этой группе происходят коварные или множественные подострые эпизоды.

Споры о роли пероральных витаминов продолжаются. Недавнее руководство, основанное на фактических данных, рекомендовало их использование у пациентов, которые продолжали пить и у которых может быть дефицит в диете. ⁸ Это было связано с тем, что это были недорогие соединения с небольшим сопутствующим вредом, которые могут принести некоторую пользу. Для максимального всасывания рекомендовалось разделенное дозирование.

Существует распространенное заблуждение, что болезнь Корсакова — это статическое состояние, не поддающееся лечению или улучшению.Обычно исход эпизода синдрома Корсакова распадается примерно на четыре части: 25% не показывают выздоровления, 25% — легкие, 25% — значимые и 25% — полное восстановление памяти. ⁹

Часто пациенты с синдромом Корсакова впервые встречаются в медицинских учреждениях общего профиля, где у них возникло осложнение, связанное с злоупотреблением алкоголем. Как только токсическое состояние исчезнет, ​​можно получить более четкую картину дефицита. Может случиться так, что пациенты не могут вернуться домой из-за дефицита памяти.Как правило, не хватает услуг для размещения пациентов, которые могут быть молодыми и «в хорошей форме», но с выраженными когнитивными нарушениями. Это может привести к тому, что пациенты останутся в палатах неотложной помощи, что может быть проблематичным как для персонала, так и для пациентов. В идеале реабилитация должна проходить в специальных отделениях, предлагающих помощь в восстановлении когнитивных функций с помощью специальных методик. К ним относятся вспомогательные средства памяти, такие как дневники и личные органайзеры. Также используется метод, называемый «безошибочным» обучением, когда память пациента очищается, чтобы сохранить только правильные решения проблем, а не память о неудачных попытках.

Очень важно помочь этим пациентам полностью отказаться от алкоголя. У них может сохраняться желание пить. Они имеют пониженную толерантность к алкоголю и подвержены высокому риску травм в результате сильной интоксикации или коллапса. Может ускориться еще один эпизод синдрома Вернике-Корсакова или ухудшиться выздоровление.

Эти пациенты явно нуждаются в лечении со стороны многопрофильной команды, ключевыми игроками которой являются социальная работа и трудотерапия.Связная психиатрия сможет предложить оценку и дать совет по управлению трудным поведением, а также получить информацию о местных услугах по злоупотреблению психоактивными веществами.

НЕВРОПАТИЯ И АТАКСИЯ

У злоупотребляющих алкоголем может развиться «паралич субботней ночи», очаговый паралич периферических нервов в результате сдавления нерва во время глубокого сна или в состоянии одышки. Восстановление обычно полное.

У лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем, также может развиться симметричная двусторонняя смешанная сенсорная и моторная периферическая нейропатия, обычно нижних конечностей.Пациенты могут протекать бессимптомно или иметь боль, онемение, жжение в ногах и гиперестезию. Также может наблюдаться мышечная слабость и снижение сухожильных рефлексов. Эти невропатии связаны с дефицитом тиамина и могут немного выздороветь при воздержании от употребления алкоголя и добавок тиамина.

Приобретенный мозжечковый синдром с передневерхней червеобразной атрофией при визуализации (компьютерная томография или магнитный резонанс) хорошо распознается. Обычно походка широкая и нестабильная, верхние конечности задействованы редко.Точно так же дизартрия и нарушения движений глаз встречаются нечасто, и при их обнаружении следует искать альтернативную причину.

Алкоголь также связан с рядом других более редких неврологических проявлений, выходящих за рамки данной статьи.

ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ НЕПРАВИЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АЛКОГОЛЯ

Депрессивное заболевание часто встречается у злоупотребляющих алкоголем. Сообщается, что до 80% алкоголиков жалуются на депрессивные симптомы, в том числе 30%, которые соответствуют критериям серьезного депрессивного расстройства. ¹⁰

Алкогольное опьянение может сопровождаться временными, но тяжелыми депрессивными симптомами. Признано, что длительное употребление алкоголя может вызвать депрессивное расстройство, неотличимое от первичного депрессивного заболевания. Расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, проходят через 2–4 недели после прекращения употребления алкоголя без необходимости приема антидепрессантов. Поэтому обычной психиатрической практикой является попытка переоценить настроение, когда пациенты не употребляют алкоголь, чтобы избежать ненужного назначения антидепрессантов.

Пациенты часто сообщают об употреблении алкоголя, чтобы попытаться облегчить симптомы плохого настроения. Исследования показали некоторую поддержку этой концепции у женщин, а также то, что симптомы депрессии могут указывать на рецидив. Когда присутствует первичное депрессивное заболевание, алкоголь может вызвать дальнейшее снижение настроения, а его эффект снятия запретов делает пациентов уязвимыми для импульсивных действий, включая членовредительство.

Тревожные расстройства и алкогольная зависимость со временем имеют взаимную причинно-следственную связь.Алкоголь известен своими анксиолитическими и социально оживляющими свойствами, и его использование в качестве опоры в социальных ситуациях может привести к зависимости. Тревожные расстройства обычно лечат с помощью комбинации лекарств, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и лечения разговором, с начальной целью воздержания.

Употребление алкоголя предрасполагает к психотическим симптомам. Они могут возникать во время абстиненции и обычно представляют собой зрительные галлюцинации.

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, может развиться галлюциноз, и они будут сообщать о галлюцинациях, которые могут быть продолжением тех, которые пережили острую абстинентность, или могут начаться de novo у тех, кто все еще пьёт.Они могут начинаться с простых звуков, таких как звон очков, но затем превращаться в слова или предложения. Эти переживания могут привести к тому, что пациент создаст вокруг себя бредовую сеть. Это состояние имеет некоторое сходство с шизофренией, но отличается возрастом начала, семейным анамнезом и прогнозом. Обычно при лечении антипсихотическими препаратами и воздержании от алкоголя симптомы исчезают через шесть месяцев. Злоупотребление алкоголем часто встречается у больных шизофренией и часто приводит к рецидивам и обострению симптомов.Опять же, может быть трудно определить основное состояние, но воздержание от алкоголя улучшает симптомы.

ПРОСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Злоупотребление алкоголем — это сложное, а иногда и разочаровывающее состояние, поддающееся лечению как для самого человека, так и иногда для клиницистов. Услуги различаются в зависимости от больницы, некоторые из них хорошо обслуживаются психиатрией по связям и наркозависимости с медсестрами, специализирующимися на алкоголе, а другие испытывают трудности с получением психиатрического освидетельствования. Во многих районах есть карточки или буклеты с подробным описанием местных служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и с указанием того, как с ними связаться.

Как обсуждалось выше, важно установить восприятие пациентами своего употребления алкоголя и оценить их готовность измениться. Если они не считают свое употребление алкоголя проблемой и разговаривают с вами с терпением, хорошим результатом может быть установление взаимопонимания и попытка заставить их задуматься о том, как они пьют. Подходы к мотивационному интервью, когда людям мягко помогают обсудить их поведение, связанное с употреблением алкоголя, и побуждают сосредоточить внимание на связанном с ними вреде, теперь считаются более полезными, чем утверждения типа «Вы убиваете себя выпивкой».Контролируемое употребление алкоголя может быть жизнеспособной целью для некоторых пациентов, но, как правило, тем, кто достиг уровня вредного или зависимого употребления алкоголя, настоятельно рекомендуется по крайней мере период трезвости.

Там, где пациенты выражают готовность изменить свое поведение, предлагаются различные подходы. Есть лекарства, которые могут быть предложены после детоксикации (таблица 8). Их следует использовать при продолжающемся поддерживающем лечении. Помимо лекарств, существуют психологические методы лечения, которые, как было доказано, помогают предотвратить рецидивы: поведенческая терапия самоконтроля, терапия повышения мотивации, супружеская / семейная терапия и обучение навыкам преодоления трудностей.Местные алкогольные службы могут создавать группы для пациентов, которые включают элементы этих подходов.

Таблица 8

Фармакологические методы лечения алкогольной зависимости

Службы непрофессионала играют ключевую роль в лечении алкоголизма. Пациенты должны иметь доступ к информации об Анонимных Алкоголиках и таких агентствах, как Советы по алкоголю. Анонимные Алкоголики поддерживают трезвость тысяч людей.

Злоупотребление алкоголем оказывает более широкое влияние на семью.Клиницисты должны помнить о проблемах, связанных с домашним насилием и защитой детей. Семьи также могут сыграть роль в том, чтобы помочь людям перейти в лечебные учреждения и помочь им остаться там.

СВОДКА

Алкоголь — наркотик, с которым трудно справиться. Он оказывает множество физических и психиатрических эффектов, многие из которых будут иметь значение для практикующего невролога. Важно распознавать, когда пациенты испытывают трудности с алкоголем, и чутко направлять их к помощи.

В острой стационарной ситуации важно контролировать абстинентный синдром с помощью адекватных доз бензодиазепинов и рассмотреть возможность парентерального введения витаминов. После детоксикации пациенты должны быть обследованы на предмет физических и психиатрических последствий употребления алкоголя и должны быть направлены к специалистам и начато лечение.

ССЫЛКИ

1. ↵

   NHS Health Scotland . Алькофакты. Руководство по разумному питью. Национальная служба здравоохранения Шотландии, 2003 г.

2. ↵

   Шарп М. , Певелер Р. Умышленное самоповреждение, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения. В: Guthrie E, Creed F, ред. Семинары по контактной психиатрии. Гаскелл 1996: 75–102.

3. ↵

   Райстрик Д . Управление алкогольной детоксикацией. Успехи в психиатрическом лечении 2000; 6: 348–55.

4. ↵

   Мэйо-Смит М.Ф. .Фармакологическое лечение алкогольной абстиненции. Метаанализ и практическое руководство, основанное на доказательствах. Рабочая группа Американского общества наркозависимости по фармакологическому лечению синдрома отмены алкоголя. JAMA1997; 278: 144–51.

5. ↵

   Hillbom M , Pieninkeroinen I, Leone M. Судорожные припадки у пациентов с алкогольной зависимостью. Эпидемиология, патофизиология и менеджмент. CNS Drugs, 2003; 17: 1013–30.

6. ↵

   Цыпленок J .Алкоголь и мозг. Current Opinion in Psychiatry 1997; 10: 205–10.

7. ↵

   Cook C , Thomson A. Комплекс витаминов группы B в профилактике и лечении синдрома Вернике-Корсакова. Br J Hosp Med1997; 57: 461–5. ▸ Краткий, полезный обзор авторов, широко публикующихся в этой области. *

8. ↵
9. ↵

   Смит I , Хиллман А.Лечение алкогольного синдрома Корсакова. Достижения в психиатрическом лечении 1999; 5: 271–8.

10. ↵

    McIntosh C , Ritson B. Лечение депрессии, осложненной злоупотреблением психоактивными веществами. Достижения в психиатрическом лечении, 2001; 7: 357–64.

11. Hillbom M , Pieninkeroinen I, Leone M. Судороги у пациентов с алкогольной зависимостью: эпидемиология, патофизиология и лечение. CNS Drugs, 2003; 17: 1013–1030. ▸ Это тщательный, актуальный обзор сложной области, рекомендованный для его ясности. *

12. Натт Д . Алкоголь и мозг: фармакологические идеи для психиатров. Br J Psychiatry, 1999; 175: 114–19. ▸ Подробно объясняет действие алкоголя на клеточном уровне, обсуждает также абстинентный синдром и последствия лечения. *

Границы | От редакции: Связано ли раннее начало употребления алкоголя с последующим употреблением алкоголя?

Исследования в области нейробиологии и эпидемиологии расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUD), в значительной степени способствовали нашему пониманию того, почему люди употребляют алкоголь и почему значительная часть людей переходит на рискованное употребление алкоголя или развивает AUD (Harris and Koob, 2017).Тем не менее, исследовательские усилия все еще не позволяют решить важные научные вопросы. Один из тех давних вопросов, на которые нет ответа, — это роль, которую играет ранний возраст начала употребления алкоголя в вероятности последующего употребления алкоголя и / или развития AUD. Стимулирующий эффект раннего начала употребления алкоголя на более позднее употребление алкоголя или AUD — находка повсеместно (Marshall, 2014). Однако вопрос о том, подразумевает ли эта ассоциация причинно-следственную связь, все еще исследуется. Возможно, что раннее употребление алкоголя влияет на мозг (Pascual et al., 2007) или социальных процессов (Light et al., 2013), которые, в свою очередь, способствуют поиску и потреблению алкоголя. Однако также возможно, что оба события объясняются общим фактором, например, психиатрическим предшественником (Tedor et al., 2018). В этой теме исследования представлены вклады в преодоление разрыва между доклиническими, клиническими и эпидемиологическими исследованиями с выделением новой информации для лучшего понимания последствий раннего употребления алкоголя.

Выпивка или эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах (HED; ≥4 или 5 стандартных доз за короткий, обычно ≤2 ч, прием алкоголя, для женщин и мужчин, соответственно) — это модель чрезмерного употребления алкоголя, распространенная у молодых людей и, в частности, у взрослых. пациенты с ранним началом употребления алкоголя (Pilatti et al., 2017). Эффекты запоя на целостность подкорковых структур и тормозящий контроль не были широко изучены на людях. Более того, не хватает лонгитюдных исследований, анализирующих предикторы пьянства в неамериканских или неевропейских выборках. В этой теме исследования Vera et al. у 1240 аргентинских студентов колледжей было выявлено шесть траекторий HED-выпивки (умеренная стабильная частота, умеренно снижающаяся частота, стабильная нечастая, снижающаяся нечастая и отсутствие HED), причем членство в этих траекториях с более частым HED продвигается более молодым возрастом первой порции напитка. или интоксикации, большее восприятие сверстниками частоты употребления алкоголя и более высокий уровень импульсивности.В двух исследованиях, опубликованных по этой теме, с помощью магнитно-резонансной томографии были протестированы связанные с перееданием изменения структурных свойств прилежащего ядра и хвостатого ядра, а также баланса между ингибированием ответа и процессингом, связанным с алкоголем. Суарес-Суарес и др. сообщили, что, несмотря на аналогичную производительность в задании Go / NoGo с подачей алкоголя, выпившие, но не их контрольная группа, показали повышенную лобную активность в нижней лобной извилине и в передней островке островка, что, вероятно, отражает компенсаторный механизм.Исследование Sousa et al. выявили, что объем прилежащего ядра был увеличен у 20 студентов колледжа (в возрасте 18–23 лет), которые сообщили, что употребляли алкоголь не реже одного раза в месяц (с минимальной продолжительностью 10 месяцев), по сравнению с их воздерживающимися сверстниками. . Эти исследования вносят значительный вклад в наше понимание предикторов и последствий пьянства / HED у молодых людей.

Различия в реакции подростков и взрослых на разгул алкоголя анализируются в исследованиях групп Розаны Камарини и Рикардо Паутасси.Исследование Carrara-Nascimento et al. рассматривает влияние дозы алкоголя, подобной перееданию, вводимой через 5 дней после режима субхронического воздействия алкоголя на подростков или взрослых мышей. Несмотря на сходную индуцированную алкоголем локомоторную сенсибилизацию в обоих возрастах, исследование выявило возрастные различия в содержании дофамина в префронтальной корке и прилежащей области, так что уровни у мышей-подростков были ниже, чем у взрослых мышей. Salguero et al., В свою очередь, оценили влияние добровольного употребления алкоголя в подростковом или юношеском возрасте на тревожную реакцию, поиск убежища и узнаваемую память в позднем подростковом возрасте, а также на добровольное употребление алкоголя.Исследование показало, что крысы пьют больше в подростковом возрасте, чем во взрослом возрасте, и что этот паттерн отрицательно влияет на реакцию тревоги в позднем взрослом возрасте. Более того, употребление алкоголя подростками увеличивает потребление алкоголя во взрослом возрасте.

Интересные данные указывают на нейровоспаление, вызванное алкоголем, как на важный фактор в патогенезе AUD (Kelley and Dantzer, 2011). Мини-обзор Флореса-Бастиаса и др. выдвигает гипотезу о том, что воздействие алкоголя в подростковом возрасте снижает доступность α-меланоцит-стимулирующего гормона и, следовательно, активацию четырех рецепторов меланокортина гиппокампа.Это приводит к снижению активности нейротрофического фактора головного мозга, что связано со снижением нейрогенеза и нейровоспаления. Авторы предполагают, что этот сигнальный путь может связывать воздействие алкоголя в подростковом возрасте с большей вероятностью AUD во взрослом возрасте. Авторы приходят к выводу, что активация четырех рецепторов меланокортина (например, через синтетические пептиды-агонисты) должна спасти эти эффекты. Мира и др. В этой теме дополнительно рассматривают пагубные последствия воздействия алкоголя на развитие, включая вызванные алкоголем нарушения морфологии и выживаемости нейронов, на функцию гиппокампа.Авторы рассматривают важные данные с акцентом на глутаматергическую передачу, предполагая, что пренатальное / перинатальное или подростковое воздействие алкоголя более вредно для зависимых от гиппокампа когнитивных способностей, чем воздействие алкоголя у взрослых.

В другом мини-обзоре этой темы, в обзоре Таунера и Варлинской, дается обзор доклинической литературы о влиянии воздействия алкоголя в подростковом возрасте на последующее принятие алкоголя и связанные с ним изменения в поведении. Он устанавливает, что многие, но не все из рассмотренных исследований показали увеличение добровольного употребления алкоголя после воздействия алкоголя в подростковом возрасте.Авторы отмечают, что те исследования, которые выявили высокие уровни алкогольной интоксикации в подростковом возрасте, с большей вероятностью сообщали об увеличении употребления алкоголя во взрослом возрасте, чем те, которые вызвали умеренный или низкий уровень алкогольной интоксикации в подростковом возрасте. Это предполагает, что доклинические модели воздействия алкоголя в подростковом возрасте должны быть сосредоточены на препаратах, вызывающих относительно высокий уровень алкоголя в крови.

Первое употребление алкоголя может произойти во время беременности (Yates et al., 1998; Baer et al., 2003). Это пренатальное воздействие алкоголя (PAE) может нарушить нормативное развитие мозга, изменяя функционирование иммунной системы (Gauthier, 2015). Исследование Doremus-Fitzwater et al. по этой теме указывает на то, что ПАЕ (т.е. жидкая алкогольная диета на 6–20-й день беременности; 35% суточных калорий за счет алкоголя) может усиливать послеродовую экспрессию Il-6 и IkBa после алкогольной провокации. Эти интригующие результаты предполагают, что PAE может вызывать долгосрочные изменения в экспрессии нейроиммунных генов нейровоспалительных факторов.PAE также ассоциируется с повышенным потреблением алкоголя у потомства, что может быть результатом увеличения PAE чувствительности к стрессу или тревожности. Последнее было поддержано Madarnas et al. в одной из статей этой Темы. Более того, Madarnas et al. обнаружили, что предрасположенный к тревоге фенотип, индуцированный ПАЭ (принудительный доступ к 6% алкоголю в течение 20 дней до спаривания и на протяжении всей беременности и кормления грудью), был связан с изменениями радиального распределения аксонов поясной коры и экспрессии серотонинергических и каннабиноидные рецепторы.

Постнатальное увеличение потребления алкоголя, обнаруженное после ПАЭ, также может быть связано с ранним ассоциативным обучением, включающим сенсорные свойства алкоголя и фармакологические эффекты (Spear and Molina, 2005). Обзор Gaztañaga et al. критически оценивает эту возможность. Авторы утверждают, что нервная основа этого пренатального обучения аппетиту зависит от ацетальдегида мозга плода, активирующего эндогенную опиоидную систему. В статье, предоставленной Miranda-Morales et al.содержит всесторонний и содержательный обзор литературы по этой и другим важным темам, связанным с пренатальным воздействием умеренных концентраций алкоголя (например, интубация 1,0 или 2,0 г / кг / день на 17–20 дни гестации). В обзоре обсуждается роль, которую играют во внутриутробной жизни обонятельные и вкусовые сигналы (в направлении развития способностей к обнаружению и различению), а также роль такого воздействия в распознавании усиливающих свойств алкоголя через ассоциативные воспоминания.

Хотя во многих исследованиях изучалось влияние раннего употребления алкоголя на алкогольную зависимость, лишь немногие изучали, зависит ли эта связь от международного контекста и политики в отношении употребления алкоголя. В своем исследовании Conde et al. обнаружили умеренную / сильную положительную связь между ранним употреблением алкоголя и зависимостью среди участников из 169 стран; однако сила этой связи зависела от контекста, основывалась на нормативной практике употребления алкоголя и была связана с уровнем дохода страны и полом. В частности, сильная взаимосвязь между ранним употреблением алкоголя и алкогольной зависимостью наблюдалась в странах, где воздержание от употребления алкоголя или низкий уровень нечастого употребления алкоголя, по-видимому, является нормативным, в то время как в странах, где употребление алкоголя является обычной практикой, существенных взаимосвязей не обнаружено.

Результаты и обсуждения, представленные в этой теме, предполагают, что отсрочка возраста первого употребления алкоголя является сдерживающим фактором для последующего вовлечения в рискованное употребление алкоголя и может защитить от нейротоксичности мозга и оскорблений. Более того, первое воздействие алкоголя может произойти намного раньше, чем в подростковом возрасте, то есть во время пренатальной жизни, что связано с множественными нейроповеденческими нарушениями и изменениями постнатальной реактивности по отношению к наркотику.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Баер, Дж. С., Сэмпсон, П. Д., Барр, Х. М., Коннор, П. Д. и Стрейссгут, А. П. (2003). 21-летний продольный анализ влияния пренатального воздействия алкоголя на употребление алкоголя молодыми взрослыми. Arch. Gen. Psychiatry 60, 377–385.DOI: 10.1001 / archpsyc.60.4.377

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келли, К. В., и Данцер, Р. (2011). Алкоголизм и воспаление: нейроиммунология поведенческих расстройств и расстройств настроения. Brain Behav. Иммун. 25 (Приложение 1), S13–20. DOI: 10.1016 / j.bbi.2010.12.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лайт, Дж. М., Гринан, К. К., Русби, Дж. К., Нис, К. М., и Снейдерс, Т. А. Б. (2013). Начало первого употребления алкоголя в раннем подростковом возрасте: сетевая модель распространения. J. Res. Адоль. 23, 487–499. DOI: 10.1111 / jora.12064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паскуаль М., Бланко А. М., Коли О., Минарро Дж. И Герри К. (2007). Периодическое воздействие этанола вызывает воспалительное повреждение мозга и вызывает долгосрочные изменения поведения у крыс-подростков. Eur. J. Neurosci. 25, 541–550. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2006.05298.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пилатти, А., Рид, Дж. П., и Паутасси, Р. М. (2017). Когорта ELSA 2016: употребление алкоголя, табака и марихуаны и их связь с возрастом начала употребления наркотиков, восприятием риска и социальными нормами у первокурсников колледжей Аргентины. Фронт. Психол 8: 1452. DOI: 10.3389 / fpsyg.2017.01452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Копье, Н. Э., и Молина, Дж. К. (2005). Воздействие этанола на плод или младенчество способствует его употреблению в подростковом и взрослом возрасте: теоретический обзор. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 29 909–929. DOI: 10.1097 / 01.ALC.0000171046.78556.66

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тедор, М. Ф., Куинн, Л. М., Уилснак, С. К., Уилснак, Р. В., и Гринфилд, Т. К. (2018). Гендерные различия в связи между ранним началом употребления алкоголя и проблемами с алкоголем между США и Японией. Девиант. Behav. 39, 1578–1599. DOI: 10.1080 / 01639625.2017.1410622

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йейтс, В.Р., Кадорет, Р. Дж., Тротон, Э. П., Стюарт, М., и Джунта, Т. С. (1998). Влияние воздействия алкоголя на плод на симптомы никотиновой, алкогольной и наркотической зависимости у взрослых. Алкоголь. Clin. Exp. Res. 22, 914–920. DOI: 10.1111 / j.1530-0277.1998.tb03889.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Алкогольная зависимость и абстиненция | Drinkaware

Для некоторых людей алкоголь может быть частью многих ситуаций, но, как и многие наркотики, он вызывает привыкание как физически, так и психологически.

По оценкам NHS, около 9% мужчин в Великобритании и 3% женщин в Великобритании имеют признаки алкогольной зависимости ¹ . Это означает, что употребление алкоголя становится важным, а иногда и самым важным фактором в их жизни, и они чувствуют, что не могут функционировать без него.

Что такое алкогольная зависимость?

Алкогольная зависимость, иногда известная как «алкоголизм», является наиболее серьезной формой проблемы с алкоголем и описывает сильное, часто неконтролируемое желание пить.

Алкоголь играет важную роль в повседневной жизни людей с алкогольной зависимостью, что может привести к развитию физической толерантности или появлению абстинентного синдрома, если они прекратят употреблять алкоголь.

Существуют разные степени алкогольной зависимости, и они не всегда связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Если вы обнаружите, что вам « нужно » разделить бутылку вина со своим партнером по ночам или всегда выпивать несколько пинт после работы, просто чтобы расслабиться, вы, вероятно, будете пить в таком количестве, которое может повлиять на ваше долгосрочное здоровье.

Вы также можете стать зависимым от алкоголя. Если вам очень трудно развлечься или расслабиться, не выпив, возможно, вы стали психологически зависимыми от алкоголя. За этим может последовать и физическая зависимость, то есть ваше тело проявляет симптомы абстиненции, такие как потливость, дрожь и тошнота, когда уровень алкоголя в крови падает.

Пройдите самооценку алкоголя

Злоупотребление алкоголем или алкогольная зависимость?

Термины «злоупотребление алкоголем» и «алкогольная зависимость» часто используются как синонимы, хотя с медицинской точки зрения между ними существует четкое различие.Оба связаны с серьезным злоупотреблением алкоголем, которое может нанести реальный ущерб здоровью и благополучию. Но в то время как людям с проблемами злоупотребления алкоголем обычно удается вести свою жизнь с некоторым подобием нормальности, как только появляется зависимость, алкоголь берет верх.

Злоупотребление алкоголем означает регулярное чрезмерное употребление алкоголя, которое оказывает более ощутимое негативное влияние на жизнь людей ² . Примеры этого включают невыполнение рабочих, семейных или социальных обязательств в результате регулярного употребления алкоголя; столкновения с сотрудниками правоохранительных органов или служб экстренной помощи в результате чрезмерного употребления алкоголя или регулярного сочетания алкоголя с физически опасными ситуациями, такими как вождение или работа с механизмами.

Если вы обеспокоены тем, что злоупотребляете алкоголем или злоупотребляете им, посетите нашу страницу, посвященную пьянству.

Как указывалось выше, когда возникает зависимость, алкоголь берет на себя центральную роль в чьей-либо жизни, и они обычно заканчивают тем, что отказываются от важных дел и отношений из-за выпивки.

No related posts.